Neben den oft erwähnten BRCA-Genmutationen gibt es eine beträchtliche Anzahl anderer vererbter Genmutationen, die das Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs erhöhen. Tatsächlich geht man davon aus, dass Mutationen in über 100 Genen zum Risiko beitragen, und die Anzahl der Nicht-BRCA-Genmutationen, die das Brustkrebsrisiko erhöhen, wird voraussichtlich zunehmen, da unser Wissen über die Genetik von Krebs
Neben den BRCA1- und BRCA2-Genmutationen gibt es dazu auch Mutationen in ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 und mehr. Sehen wir uns an, wie wichtig diese Nicht-BRCA1/BRCA2-Mutationen bei familiärem Brustkrebs sind und welche Merkmale die am häufigsten vorkommenden Mutationen aufweisen.
Inhaltsverzeichnis
Erblicher Brustkrebs
Man geht derzeit davon aus, dass 5 bis 10 % aller Brustkrebserkrankungen genetisch bedingt oder familiär bedingt sind2 diese Zahl kann sich jedoch mit zunehmendem Wissen ändern), doch nicht alle dieser Krebserkrankungen sind auf BRCA-Mutationen zurückzuführen.
Bei höchstens 29 % (und wahrscheinlich viel weniger) der erblichen Brustkrebserkrankungen wird eine BRCA1- oder BRCA2-Genmutation nachgewiesen, und viele Menschen lassen sich auf die anderen bekannten genetischen Veränderungen testen.
Da die wissenschaftlichen Erkenntnisse zum erblichen Krebs sehr beunruhigend, ganz zu schweigen davon, dass sie verwirrend und unvollständig sind, ist es hilfreich, zunächst über die Biologie der Genmutationen zu sprechen und darüber, welche Rolle diese Veränderungen der DNA bei der Entstehung von Krebs spielen.
Vererbte vs. erworbene Genmutationen
Wenn von Mutationen die Rede ist, muss man zwischen vererbten und erworbenen Genmutationen unterscheiden.
Erworbene oder somatische Genmutationen haben in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit erhalten, da diese Mutationen Veränderungen verursachen, die das Krebswachstum fördern. Zielgerichtete Therapien, also Medikamente, die auf bestimmte Signalwege abzielen, die mit diesen Veränderungen in Zusammenhang stehen, haben die Behandlung einiger Krebsarten wie Lungenkrebs deutlich verbessert.
Erworbene Mutationen sind jedoch nicht von Geburt an vorhanden, sondern entstehen irgendwann nach der Geburt im Prozess der Entwicklung einer Zelle zu einer Krebszelle. Diese Mutationen betreffen nur einige Zellen im Körper. Sie werden nicht von einem Elternteil geerbt, sondern „erworben“, wenn die DNA in Zellen Schäden durch die Umwelt oder als Folge der normalen Stoffwechselprozesse des Körpers ausgesetzt ist.
Vererbte Mutationen oder Keimbahnmutationen hingegen sind genetische Veränderungen, mit denen Menschen geboren werden und die von einem oder beiden Elternteilen weitergegeben werden. Diese Mutationen betreffen alle Zellen des Körpers. Es sind diese vererbten Mutationen (und andere genetische Veränderungen), die das Risiko erhöhen können, dass eine Person an Krebs erkrankt, und die Ursache für den sogenannten erblichen oder familiären Brustkrebs sind.
Wie erhöhen erbliche Genmutationen das Krebsrisiko?
Viele Menschen fragen sich, wie genau ein abnormales Gen oder eine abnormale Genkombination zu Brustkrebs führen kann. Eine kurze Erläuterung der biologischen Zusammenhänge ist hilfreich, um viele dieser Fragen zu verstehen, beispielsweise, warum nicht jeder Mensch mit diesen Mutationen an Krebs erkrankt.
Unsere DNA ist eine Blaupause oder ein Code, der zur Herstellung von Proteinen verwendet wird. Wenn die Karte oder der Code falsch ist (wie etwa die „Beschriftung“ eines bestimmten Gens), gibt er die falschen Anweisungen zur Synthese eines Proteins. Das abnormale Protein kann dann seine übliche Aufgabe nicht erfüllen. Nicht alle Genmutationen erhöhen das Krebsrisiko, und tatsächlich ist dies bei den meisten nicht der Fall. Mutationen in Genen, die für das Wachstum und die Teilung von Zellen verantwortlich sind, oder „Treibermutationen“, sind es, die das Wachstum von Krebs vorantreiben. Es gibt zwei Haupttypen von Genen, die, wenn sie mutiert sind, zu unkontrolliertem Wachstum führen können, das als Krebs bezeichnet wird: Onkogene und Tumorsuppressorgene.
Einige der Gene, die mit einem höheren Brustkrebsrisiko in Verbindung gebracht werden, sind Tumorsuppressorgene . Diese Gene kodieren für Proteine, deren Funktion darin besteht, DNA-Schäden in Zellen zu reparieren (Schäden durch Giftstoffe in der Umwelt oder normale Stoffwechselprozesse in Zellen), Zellen zu eliminieren, die nicht repariert werden können, oder das Wachstum auf andere Weise zu regulieren. Die Gene BRCA1 und BRCA2 sind Tumorsuppressorgene.
Viele dieser Gene sind autosomal-rezessiv, was bedeutet, dass jeder Mensch von jedem Elternteil eine Kopie des Gens erbt und beide Kopien mutiert sein müssen, um das Krebsrisiko zu erhöhen. Vereinfacht ausgedrückt bedeutet dies, dass eine Kombination aus genetischen und Umweltfaktoren (eine erworbene Mutation im anderen Gen) zusammenwirken muss, um zur Entstehung von Krebs zu führen. Hinzu kommt, dass normalerweise mehrere Mutationen auftreten müssen, damit eine Zelle zu einer Krebszelle wird .
Genpenetration
Nicht alle Genmutationen oder genetischen Veränderungen erhöhen das Brustkrebsrisiko in gleichem Maße. Dies ist ein wichtiges Konzept für alle, die über einen Gentest nachdenken, insbesondere da viele Menschen von dem sehr hohen Risiko gehört haben, das durch BRCA-Mutationen entsteht. Die Genpenetranz wird definiert als der Anteil der Menschen mit einer Mutation, die an der Krankheit erkranken (in diesem Fall Brustkrebs entwickeln).
Bei manchen Mutationen ist das Brustkrebsrisiko sehr hoch. Bei anderen erhöht sich das Risiko möglicherweise nur um den Faktor 1,5. Dies ist wichtig zu verstehen, wenn es um mögliche Präventionsoptionen geht.
Epigenetik
Ein weiteres wichtiges Konzept, das für das Verständnis von Genetik und Krebs wichtig ist, obwohl es zu komplex ist, um hier im Detail darauf einzugehen, ist das der Epigenetik. Wir haben gelernt, dass Veränderungen in der DNA, die keine Veränderungen in den Basenpaaren (Nukleotiden) oder den „Buchstaben“ beinhalten, die für ein Protein kodieren, bei der Entstehung von Krebs genauso wichtig sein können. Mit anderen Worten: Anstelle von strukturellen Veränderungen im Rückgrat der DNA kann es molekulare Veränderungen geben, die die Art und Weise verändern, wie die Nachricht gelesen oder ausgedrückt wird.
Nicht-BRCA-Genmutationen
BRCA-Genmutationen sind die bekannteste genetische Anomalie, die mit Brustkrebs in Verbindung gebracht wird. Es ist jedoch klar, dass es Frauen gibt, die aufgrund ihrer Familienanamnese eine Prädisposition für Brustkrebs haben und bei denen das Testergebnis negativ ist.
Eine Studie aus dem Jahr 2017 ergab, dass BRCA-Mutationen nur 9 bis 29 % der erblich bedingten Brustkrebserkrankungen ausmachen. Selbst als Tests auf weitere 20 bis 40 bekannte Mutationen durchgeführt wurden, waren jedoch nur 4 bis 11 % der Frauen positiv. Mit anderen Worten: Bei 64 bis 86 % der Frauen mit Verdacht auf erblich bedingten Brustkrebs war der Test sowohl auf BRCA-Mutationen als auch auf 20 bis 40 weitere Mutationen negativ.
Familiärer Brustkrebs, der nicht vom Typ BRCA1/BRCA2 stammt
Unser Wissen über Genmutationen, die das Brustkrebsrisiko erhöhen, ist noch unvollständig, aber wir wissen jetzt, dass es mindestens 72 Genmutationen gibt, die mit erblichem Brustkrebs in Verbindung stehen. Diese Mutationen (und andere, noch unentdeckte) werden für 70 bis 90 % der erblichen Brustkrebserkrankungen verantwortlich gemacht, bei denen der Test auf BRCA-Genmutationen negativ ausfällt. Zur Beschreibung dieser anderen Mutationen wurde das Akronym BRCAX geprägt, das für nicht-BRCA1- oder BRCA2-bedingten familiären Brustkrebs steht.
Die unten aufgeführten genetischen Anomalien unterscheiden sich in ihrer Häufigkeit, dem damit verbundenen Risiko, der Art von Brustkrebs, mit dem sie in Zusammenhang stehen, und anderen Krebsarten, die mit den Mutationen in Zusammenhang stehen.
Die meisten dieser Brustkrebsarten weisen ähnliche Merkmale (wie Krebsart, Östrogenrezeptorstatus und HER2-Status) auf wie nicht erbliche oder sporadische Brustkrebsarten, es gibt jedoch Ausnahmen. Einige Mutationen sind beispielsweise stärker mit dreifach negativem Brustkrebs assoziiert, darunter Mutationen in BARD1 , BRCA1 , BRCA2 , PALB2 und RAD51D .
Variabilität innerhalb von Mutationen
Nicht alle Menschen mit den folgenden Genmutationen sind gleich. Generell kann es Hunderte von Arten geben, wie diese Gene mutiert sind. In manchen Fällen produziert das Gen Proteine, die das Tumorwachstum unterdrücken, aber die Proteine funktionieren nicht so gut wie das normale Protein. Bei anderen Mutationen wird das Protein möglicherweise überhaupt nicht produziert.
BRCA (Eine kurze Übersicht zum Vergleich)
Sowohl Mutationen des BRCA-1-Gens als auch des BRCA-2-Gens sind mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs und einigen anderen Krebsarten verbunden, auch wenn sich die beiden Arten in Bezug auf das Risiko etwas unterscheiden.
Im Durchschnitt erkranken 72 % der Frauen mit BRCA1-Mutationen und 69 % der Frauen mit mutierten BRCA2-Genen bis zum Alter von 80 Jahren an Brustkrebs.
Darüber hinaus können die mit diesen Mutationen verbundenen Brustkrebsarten unterschiedlich sein. Brustkrebs bei Frauen mit BRCA1-Mutationen ist häufiger dreifach negativ. Etwa 75 % sind Östrogenrezeptor-negativ und sie sind auch seltener HER2-positiv. Sie haben auch häufiger einen höheren Tumorgrad. Brustkrebs bei Frauen mit BRCA2-Mutationen ähnelt dagegen Krebs bei Frauen, die keine BRCA-Genmutationsträgerinnen sind.
ATM-Gen (ATM Serin/Threonin Kinase)
Das ATM-Gen kodiert Proteine, die das Zellwachstum steuern. Sie unterstützen auch die Reparatur beschädigter Zellen (Zellen, deren DNA durch Toxine beschädigt wurde), indem sie Enzyme aktivieren, die diese Schäden reparieren.
Diejenigen, die zwei Kopien des mutierten Gens besitzen, leiden an einem seltenen autosomal-rezessiven Syndrom, das als Ataxia-Teleangiektasie bekannt ist. Bei der Ataxia-Teleangiektasie erhöhen die defekten Proteine nicht nur das Krebsrisiko, sondern führen auch dazu, dass einige Zellen im Gehirn zu früh absterben, was zu einer fortschreitenden neurodegenerativen Erkrankung führt.
Bei Menschen, die nur eine mutierte Kopie des Gens besitzen (etwa 1 % der Bevölkerung), liegt das Risiko, im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs zu erkranken, bei 20 bis 60 %.
Bei Personen mit dieser Mutation wird eine Veranlagung zu Brustkrebs in jungen Jahren und auch zur Entwicklung von beidseitigem Brustkrebs vermutet.
Ab dem 40. Lebensjahr wird eine Brustkrebsvorsorge mittels Brust-MRT empfohlen, und Frauen können über eine vorbeugende Mastektomie nachdenken. Menschen mit einem mutierten ATM-Gen scheinen außerdem anfälliger für Schilddrüsen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs zu sein und reagieren empfindlicher auf Strahlung.
PALB2
Mutationen im PALB2-Gen sind auch eine wichtige Ursache für erblichen Brustkrebs. Das Gen PALB2 kodiert für ein Protein, das in Verbindung mit dem BRCA2-Protein beschädigte DNA in Zellen repariert. Insgesamt beträgt das lebenslange Risiko für Brustkrebs mit einer PALB2-Mutation bis zu 58 %, obwohl dies je nach Alter variieren kann. Bei Frauen unter 40 Jahren ist das Risiko 8- bis 9-mal so hoch wie der Durchschnitt, bei Frauen über 60 Jahren jedoch etwa 5-mal so hoch.
Unter den Trägern einer Kopie des Gens erkranken 14 % bis zum Alter von 50 Jahren und 35 % bis zum Alter von 70 Jahren an Brustkrebs (weniger als bei BRCA-Mutationen).
Bei Personen mit einer PALB2-Mutation, die an Brustkrebs erkranken, besteht möglicherweise ein höheres Risiko, an der Krankheit zu sterben.
Menschen, die zwei Kopien des mutierten PALB2-Gens erben, leiden an einer Art von Fanconi-Anämie, die durch eine sehr niedrige Anzahl roter Blutkörperchen, weißer Blutkörperchen und Blutplättchen gekennzeichnet ist.
CHEK2
Das CHEK2-Gen kodiert für ein Protein, das aktiviert wird, wenn die DNA beschädigt wird. Es aktiviert auch andere Gene, die an der Zellreparatur beteiligt sind.
Die Lebenszeitrisiken für Trägerinnen von CHEK2-Trunkierungsmutationen betragen 20 % für eine Frau ohne betroffenen Verwandten, 28 % für eine Frau mit einem betroffenen Verwandten zweiten Grades, 34 % für eine Frau mit einem betroffenen Verwandten ersten Grades und 44 % für eine Frau mit sowohl einem betroffenen Verwandten ersten als auch zweiten
Bei Männern und Frauen erhöht das Gen zudem das Risiko für Dickdarmkrebs und Non-Hodgkin-Lymphom.
CDH1
Mutationen in CDH1 verursachen eine Erkrankung, die als erbliches Magenkrebssyndrom bekannt ist.
Menschen, die dieses Gen erben, haben im Laufe ihres Lebens ein Risiko von bis zu 80 %, an Magenkrebs zu erkranken, und von bis zu 52 %, an lobulärem Brustkrebs zu erkranken.
Das Gen kodiert für ein Protein (Epithel-Cadherin), das Zellen dabei hilft, aneinander zu haften (ein Unterschied zwischen Krebszellen und normalen Zellen besteht darin, dass Krebszellen diese Adhäsionschemikalien fehlen, die sie aneinander haften lassen). Krebserkrankungen bei Menschen, die diese Mutation erben, neigen eher zur Metastasierung.
PTEN
Mutationen im PTEN-Gen gehören zu den häufigsten Tumorsuppressorgenmutationen. Das Gen kodiert für Proteine, die das Zellwachstum regulieren und außerdem dabei helfen, dass Zellen zusammenkleben.
Mutationen im Gen scheinen das Risiko zu erhöhen, dass sich Krebszellen von einem Tumor ablösen und Metastasen bilden. PTEN ist mit einem Syndrom namens PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom sowie dem Cowden-Syndrom
Bei Frauen mit einer PTEN-Mutation liegt das Risiko, im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs zu erkranken, bei bis zu 85 %. Zudem besteht ein erhöhtes Risiko für gutartige Brustveränderungen wie fibrozystische Erkrankungen, Adenose und intraduktale Papillomatose.
Die Mutationen werden außerdem mit einem erhöhten Risiko für Gebärmutterkrebs (und gutartige Uterusmyome), Schilddrüsenkrebs, Dickdarmkrebs, Melanom und Prostatakrebs in Verbindung gebracht.
Zu den nicht mit Krebs in Zusammenhang stehenden Symptomen zählen eine Vergrößerung des Kopfes (Makrozephalie) und die Neigung zur Bildung gutartiger Tumore, sogenannter Hamartome .
STK11
Mutationen in STK11 stehen im Zusammenhang mit einer genetischen Erkrankung namens Peutz-Jegher-Syndrom. STK11 ist ein Tumorsuppressorgen, das am Zellwachstum beteiligt ist.
Zusätzlich zu einem erhöhten Risiko für Brustkrebs (mit einem Lebenszeitrisiko von bis zu 50 %) geht das Syndrom auch mit einem erhöhten Risiko für viele Krebsarten einher, darunter Dickdarmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Magenkrebs, Eierstockkrebs, Lungenkrebs, Gebärmutterkrebs und mehr.
Zu den nicht krebsbedingten Erkrankungen, die mit der Mutation in Zusammenhang stehen, gehören nicht krebsartige Polypen im Verdauungstrakt und im Harnsystem, Sommersprossen im Gesicht und im Mundinneren usw. Brustkrebs-Screening wird häufig für Frauen ab 20 Jahren empfohlen, häufig mit MRT und/oder Mammographie.
TP53
Das TP53-Gen kodiert Proteine, die das Wachstum abnormaler Zellen stoppen.
Diese Mutationen kommen bei Krebserkrankungen äußerst häufig vor. Bei etwa 50 % aller Krebserkrankungen finden sich erworbene Mutationen im p53-Gen .
Erbliche Mutationen sind weniger verbreitet und werden mit Erkrankungen in Verbindung gebracht, die als Li-Fraumeni-Syndrom oder Li-Fraumeni-ähnliches Syndrom (mit geringerem Krebsrisiko) bekannt sind. Die Mehrheit der Menschen, die die Mutation erben, erkrankt bis zum Alter von 60 Jahren an Krebs und ist neben Brustkrebs anfällig für Knochenkrebs, Nebennierenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Dickdarmkrebs, Leberkrebs, Hirntumore, Leukämie und mehr. Es ist nicht ungewöhnlich, dass Menschen mit der Mutation mehr als einen primären Krebs entwickeln.
Vererbte Mutationen im p53-Gen werden für etwa 1 % aller Fälle von erblichem Brustkrebs verantwortlich gemacht. Brustkrebserkrankungen, die mit der Mutation in Zusammenhang stehen, sind häufig HER2-positiv und weisen einen hohen Tumorgrad auf.
Lynch-Syndrom
Das Lynch-Syndrom oder erblicher nicht-polypöser Dickdarmkrebs wird mit Mutationen in mehreren verschiedenen Genen in Verbindung gebracht, darunter PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 und EPCAM.
Insbesondere PMS2 wird mit einem doppelt so hohen Brustkrebsrisiko in Verbindung gebracht. Das Gen fungiert als Tumorsuppressorgen und kodiert für ein Protein, das beschädigte DNA repariert.
Neben Brustkrebs bergen diese Mutationen ein hohes Risiko für Krebserkrankungen des Dickdarms, der Eierstöcke, der Gebärmutter, des Magens, der Leber, der Gallenblase, des Dünndarms, der Nieren und des Gehirns.
Andere Mutationen
Es gibt mehrere andere Genmutationen, die mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs in Zusammenhang stehen, und es wird erwartet, dass in naher Zukunft noch mehr entdeckt werden. Dazu gehören unter anderem:
- BRIP1
- BARD1
- MRE11A
- NBN
- RAD50
- RAD51C
- SEC23B
- BLM
- MUTYH
Brustkrebs und genetische Tests
Derzeit sind Tests für BRCA-Genmutationen sowie für die Mutationen ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B und TP53 verfügbar. Es wird erwartet, dass dieser Bereich in naher Zukunft dramatisch ausgebaut wird.
Die Verfügbarkeit dieser Tests wirft jedoch viele Fragen auf. Wer könnte beispielsweise an erblichem Brustkrebs leiden und wer sollte sich testen lassen? Was sollten Sie tun, wenn Ihr Test auf eines dieser Gene positiv ausfällt?
Idealerweise sollten alle Tests nur unter Anleitung und mit Hilfe eines genetischen Beraters durchgeführt werden . Dafür gibt es zwei Gründe.
Zum einen kann es niederschmetternd sein, zu erfahren, dass man Träger einer Mutation ist, die das eigene Risiko erhöhen kann. Daher ist die Beratung durch eine Person, die mit der empfohlenen Behandlung und Vorsorge vertraut ist, von unschätzbarem Wert.
Wie bereits erwähnt, bergen einige Mutationen ein hohes Risiko und andere ein viel geringeres. Einige Mutationen können in jungen Jahren (z. B. in den Zwanzigern) Anlass zur Sorge geben, während andere möglicherweise kein frühes Screening erfordern. Ein genetischer Berater kann Ihnen dabei helfen, herauszufinden, was derzeit in Bezug auf das Screening auf Ihre spezielle Mutation empfohlen wird, und dabei auch alle anderen Risikofaktoren berücksichtigen, die Sie möglicherweise haben.
Der andere Grund, warum eine genetische Beratung so wichtig ist, ist, dass Sie möglicherweise ein erhebliches Risiko haben, an Brustkrebs zu erkranken, selbst wenn Ihre Tests negativ sind. Es gibt noch viel zu lernen, und ein genetischer Berater kann Ihnen helfen, Ihre Familiengeschichte zu untersuchen, um festzustellen, ob Sie trotz negativer Tests ein hohes Risiko haben, und entsprechende Vorsorgeuntersuchungen planen.
Unterstützung bei erblichem Brustkrebs
So wie Menschen, bei denen Brustkrebs diagnostiziert wurde, Unterstützung brauchen, brauchen auch Menschen, die Gene in sich tragen, die das Risiko erhöhen, Unterstützung. Glücklicherweise gibt es Organisationen, die sich speziell auf die Unterstützung von Menschen in dieser Situation konzentrieren.
Eine Organisation namens FORCE (ein Akronym für Facing Our Risk of Cancer Empowered) bietet eine Hotline, ein Message Board und Informationen für Menschen, die an erblichem Krebs erkrankt sind.
Es gibt weitere Organisationen und Selbsthilfegruppen, die Menschen dabei helfen, die Entscheidungen im Zusammenhang mit der Diagnose erblich bedingter Brustkrebs zu treffen.
Der Begriff „ Previvor “ wurde von FORCE geprägt, um Menschen zu beschreiben, die eine Prädisposition für Brustkrebs überlebt haben. Wenn Sie sich in dieser Situation befinden, sind Sie nicht allein. Unter dem Hashtag #previvor können Sie viele andere auf Twitter und anderen sozialen Medien finden.
Ein Wort von Health Life Guide
Es kann überwältigend sein, über die vielen verschiedenen Genmutationen zu erfahren, die das Brustkrebsrisiko über BRCA-Mutationen hinaus erhöhen, aber diese „anderen“ Mutationen sind von erheblicher Bedeutung, wenn man weiß, dass BRCA-Mutationen für eine relative Minderheit der familiären Brustkrebserkrankungen verantwortlich sind. Gleichzeitig steckt die Wissenschaft, die sich mit erblichem Brustkrebs befasst, noch in den Kinderschuhen und es gibt noch viel zu lernen. Wenn Sie befürchten, dass Sie eine Mutation haben könnten, oder erfahren haben, dass Sie eine haben, ist es hilfreich, so viel wie möglich zu lernen. Organisationen für erblichen Krebs wie FORCE können Ihnen nicht nur weitere Informationen geben, sondern Ihnen auch dabei helfen, mit anderen in Kontakt zu treten, die vor einem Weg mit ähnlichen Fragen und Sorgen stehen.