Was ist Angiogenese bei Krebs?

Unter Angiogenese versteht man die Bildung neuer Blutgefäße zur Unterstützung des Gewebewachstums. Sie ist für die Entwicklung eines Babys notwendig und „gut“ bei der Gewebereparatur, aber schlecht bei Krebs. Angiogenese ist tatsächlich ein Kennzeichen von Krebs, da sie sowohl für das Wachstum (Fortschreiten) als auch für die Ausbreitung (Metastasierung) von Krebs notwendig ist. Bevor ein Tumor größer als einige Millimeter werden kann, sind neue Blutgefäße erforderlich, um eine ausreichende Versorgung der Zellen mit Sauerstoff und Nährstoffen sicherzustellen. Da Tumore ohne Angiogenese nicht wachsen können, werden heute bei mehreren Krebsarten Medikamente eingesetzt, die als Angiogenese bezeichnet werden.

Bei der Angiogenese handelt es sich um das Aussprossen oder die Spaltung neuer Blutgefäße aus bereits vorhandenen Blutgefäßen (vorhandenes Gefäßsystem), im Gegensatz zum Begriff Vaskulogenese, der „Entstehung“ neuer Blutgefäße bedeutet. Aufgrund ihrer Bedeutung wird die Angiogenese sorgfältig durch Substanzen reguliert, die den Prozess sowohl stimulieren als auch hemmen.

Definition und Grundlagen

Der Begriff Angiogenese leitet sich von den Wortstämmen Angio (Blut) und Genesis (Bildung) ab. Der Begriff Lymphangiogenese bezieht sich auf die Bildung neuer Blut- und Lymphgefäße.

Geschichte

Das Konzept der Angiogenese wurde erstmals vor einigen Jahrhunderten vermutet, aber die Abhängigkeit des Tumorwachstums von der Angiogenese wurde erst in den frühen 1970er Jahren richtig verstanden, als Judah Folkman vermutete, dass die Verhinderung der Bildung neuer Blutgefäße bei kleinen Tumoren deren Wachstum verhindern könnte. Das erste Medikament zur Hemmung der Angiogenese wurde 2004 zugelassen.

Gute vs. schlechte Angiogenese (normal vs. abnormal)

Angiogenese kann ein normaler und gesunder Körperprozess sein, wenn neue Blutgefäße benötigt werden. Sie tritt im Rahmen des Wachstums bei Kindern auf, wenn bei menstruierenden Frauen jeden Monat die Gebärmutterschleimhaut abgestoßen wird und wenn im Prozess der Wundheilung neue Blutgefäße benötigt werden. Forscher suchen derzeit nach Möglichkeiten, die Angiogenese bei Gewebeschäden, wie zum Beispiel nach einem Herzinfarkt, zu
steigern .

Angiogenese bedeutet im Wesentlichen dasselbe wie Neovaskularisierung, wobei sich Neovaskularisierung auf jede Art von Blutgefäß (Arterie, Vene, Kapillare, Lymphgefäß) bezieht.

Angiogenese vs. Vaskulogenese

Es gibt eine Reihe von Begriffen, die das Wachstum von Blutgefäßen beschreiben, wobei es einige wichtige Unterschiede gibt. Angiogenese bezeichnet die Nutzung bereits vorhandener Blutgefäße. Vaskulogenese hingegen bezeichnet die Neubildung von Blutgefäßen im Embryo. Diese Neubildungen von Blutgefäßen entstehen aus unreifen Zellen, den sogenannten Angioblasten, die sich zu Endothelzellen differenzieren (reifen). (Es gibt jedoch einige Forschungsergebnisse, die darauf schließen lassen, dass Vaskulogenese bei einigen Krebsarten eine Rolle spielen könnte.)

Die Rolle der Angiogenese beim Krebswachstum

Angiogenese ist bei Krebserkrankungen von Interesse, da Krebserkrankungen die Bildung neuer Blutgefäße benötigen, um zu wachsen und Metastasen zu bilden. Damit Krebszellen größer als etwa einen Millimeter (1 mm) werden können, muss Angiogenese stattfinden. Krebszellen tun dies, indem sie Substanzen absondern, die die Angiogenese und damit das Krebswachstum stimulieren.

Rolle bei der Metastasierung (Ausbreitung)

Angiogenese ist nicht nur ein Prozess, der für das Wachstum von Krebszellen und die Invasion benachbarter Gewebe notwendig ist, sondern auch für die Entstehung von Metastasen . Damit sich Krebszellen fortbewegen und sich an einem anderen Ort als ihrem Ursprungsort ein neues Zuhause schaffen können, müssen diese Zellen neue Blutgefäße aufnehmen, um ihr Wachstum an ihrem neuen Standort zu unterstützen.

Der Prozess der Angiogenese

Der Prozess der Angiogenese umfasst mehrere Schritte, an denen Endothelzellen (die Zellen, die die Gefäße auskleiden) beteiligt sind. Dazu gehören:

• Einleitung: Der Prozess der Angiogenese muss durch ein Signal aktiviert werden (vorher müssen sich vermutlich die Blutgefäße erweitern und durchlässiger werden).
• Keimung und Wachstum (Vermehrung)
• Migration
• Röhrenbildung
• Differenzierung (Reifung)

Krebserkrankungen rekrutieren auch als Perizyten bekannte Zellen, die für die Unterstützung der neuen Blutgefäße wichtig sind.

Der gesamte Prozess wird sorgfältig durch Proteine ​​reguliert, die das Gleichgewicht in die eine oder andere Richtung verschieben können: Sie aktivieren oder hemmen die Angiogenese. Bei jedem dieser Schritte spielt das Tumormikromilieu, also das normale Gewebe, das den Tumor umgibt, eine entscheidende Rolle.

Wann es auftritt

Normalerweise kann man davon ausgehen, dass die Angiogenese „abgeschaltet“ ist. Wenn neue Blutgefäße zur Wundheilung oder nach der Menstruation benötigt werden, kann der Prozess wieder „angeschaltet“ werden, aber normalerweise nur für einen sehr kurzen Zeitraum. Aber auch wenn die Angiogenese „angeschaltet“ ist, wird sie sorgfältig durch Signale aus der Umgebung reguliert.

Man geht davon aus, dass Sauerstoffmangel ( Hypoxie ) in einem Tumor die Angiogenese stimuliert. Dies tritt auf, wenn das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen eines Tumors zu gering ist, als dass Diffusion allein den Tumor „ernähren“ könnte. Als Reaktion auf Hypoxie senden Krebszellen Nachrichten oder „Signale“ an nahe gelegene Blutgefäße, die die Gefäße zum Wachstum neuer Ausläufer anregen, die den Tumor versorgen.

Dies ist ein Beispiel für die Bedeutung des Tumormikroumfelds, da Krebszellen tatsächlich normale Zellen in ihrer Umgebung „rekrutieren“, um ihr Wachstum zu unterstützen.

(Die Einzelheiten dieser Signalgebung gehen über den Rahmen dieses Artikels hinaus, aber man geht davon aus, dass Hypoxie in den Krebszellen zur Produktion eines Hypoxie-induzierbaren Faktors führt. Dieser Faktor wiederum erhöht die Expression von Genen (führt zur Produktion von Proteinen, die von den Genen kodiert werden), die zur Angiogenese führen. Eines dieser Gene ist VEGF.)

Wie es auftritt

Als Reaktion auf Hypoxie können Krebszellen entweder selbst Signale absondern oder andere Zellen dazu veranlassen, Signale absondern. Ein Beispiel für einen dieser Botenstoffe ist VEGF oder vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor. VEGF wiederum bindet an VEGF-Rezeptoren auf normalen Endothelzellen (den Zellen, die die Blutgefäße auskleiden) und signalisiert ihnen so, zu wachsen (und ihr Überleben zu erhöhen). Bei Krebs hingegen erfordert die Angiogenese sowohl aktivierende Faktoren als auch die Hemmung hemmender Faktoren.

Regulierung der Angiogenese

Wir haben oben das Beispiel von VEGF verwendet, aber es gibt tatsächlich Dutzende von Proteinen, die Angiogenese sowohl aktivieren als auch hemmen. Obwohl die erhöhte Aktivität aktivierender Faktoren wichtig ist, geht man davon aus, dass Aktivierung allein nicht ausreicht, damit bei Krebs Angiogenese auftritt. Faktoren, die das Blutgefäßwachstum hemmen, müssen auch weniger aktiv sein, als sie es sonst tun würden.

Aktivierung und aktivierende Faktoren

Es gibt eine Reihe verschiedener Proteine, die die Angiogenese über verschiedene Signalwege stimulieren (aktivieren) können. Dazu gehören unter anderem

• Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF): VEGF wird bei etwa 50 % aller Krebserkrankungen „exprimiert“
• Von Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor (PDGF)
• Basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF)
• Transformierender Wachstumsfaktor
• Tumornekrosefaktor (TNF)
• Epidermaler Wachstumsfaktor
• Hepatozyten-Wachstumsfaktor
• Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor
• Plazenta-Wachstumsfaktor
• Interleukin-8
• Andere Substanzen, darunter andere Zytokine, Enzyme, die Blutgefäße abbauen, und mehr

Aktivierende Faktoren wirken beim Tumorwachstum oft zusammen. Beispielsweise können die durch VEGF aktivierten Endothelzellen den von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor absondern. PDGF wiederum bindet an Rezeptoren auf Perizyten (den oben erwähnten Stützzellen). Diese Bindung führt dazu, dass die Perizyten mehr VEGF absondern, was den Prozess verstärkt.

Hemmung und Angiogenesehemmer

Es gibt auch eine Reihe von Substanzen, die eine hemmende Wirkung haben und die Angiogenese stoppen oder verhindern. Dazu gehören unter anderem:

• Angiostatin
• Endostatin
• Interferon
• Plättchenfaktor 4
• Thrombospondin-1-Protein (dieses Protein scheint das Wachstum und die Migration von Endothelzellen zu hemmen und aktiviert Enzyme, die zum Zelltod führen)
• Prolaktin
• Interleukin-12

Wie bereits erwähnt, erfordert die Angiogenese bei Krebs sowohl die Aktivierung als auch die reduzierte Hemmung von Angiogenesefaktoren. Ein Beispiel dafür, wie dies geschieht, ist das Vorhandensein von TP53-Mutationen (Mutationen, die bei etwa der Hälfte aller Krebserkrankungen gefunden werden). Das p53-Gen kodiert für ein Protein (Tumorprotein 53), das vor der Entstehung von Krebs schützt. Wenn das Protein abnormal ist (von einem mutierten Gen produziert wird), ist eine der Auswirkungen, dass die Produktion von Thrombospondin-1, einem Hemmfaktor, verringert ist.

Regulierung der Angiogenese und Metastasen

Die Regulierung (das Gleichgewicht zwischen aktivierenden und hemmenden Faktoren) der Angiogenese kann helfen zu erklären, warum Krebserkrankungen sich eher in bestimmte Gewebe (wie Knochen, Leber oder Lunge) ausbreiten als in andere. Manche Gewebe produzieren mehr hemmende Faktoren als andere.

Arten der Angiogenese

Es gibt zwei Haupttypen der Angiogenese (es gibt auch weniger verbreitete Typen, die hier nicht besprochen werden):

• Sprossenangiogenese: Die Sprossenangiogenese ist die am besten verstandene Form der Angiogenese und beschreibt, wie im Wesentlichen neue Blutgefäße aus bestehenden Gefäßen sprießen, ähnlich dem Wachstum von Ästen, wenn ein Baum größer wird.
• Spaltungsangiogenese: Auch intususzeptive Angiogenese genannt, wurde die Spaltungsangiogenese erstmals 1986 beschrieben.

Es ist wichtig zu beachten, dass, wenn die Angiogenese durch Hypoxie ausgelöst wird (wie bei Krebs), die entstehenden Blutgefäße nicht „normal“, sondern strukturell abnormal sind, sodass sie in einem Tumor ungleichmäßig verteilt sind, und selbst dann kann der Blutfluss ungleichmäßig und inkonsistent sein.

Angiogenese und Krebsbehandlung

Die Behandlung der Angiogenese kann durch den Einsatz von Angiogenese-Hemmern eine Rolle bei der Behandlung spielen, es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die Angiogenese auch andere Behandlungen beeinflussen kann. Beispielsweise kann die Bildung neuer Blutgefäße (da sie sich von normalen Blutgefäßen unterscheiden) die Fähigkeit von Chemotherapeutika beeinträchtigen, einen Tumor zu erreichen.

Angiogenese-Hemmer

Angiogenesehemmer (Anti-Angiogenese-Medikamente) sind Medikamente, die die Fähigkeit von Tumoren, neue Blutgefäße zu bilden und somit zu wachsen und sich auszubreiten, blockieren. Diese Medikamente können den Prozess der Angiogenese an mehreren verschiedenen Stellen stören. Einige dieser Medikamente hemmen die Angiogenese, indem sie direkt an VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) binden, sodass dieser die Signale, die den Prozess stimulieren, nicht mehr senden kann. Andere Medikamente wirken an anderen Stellen im Prozess. Da sie speziell auf die am Krebswachstum beteiligten Wege abzielen, werden sie als zielgerichtete Therapien bezeichnet.

Im Gegensatz zu vielen anderen Krebsmedikamenten können diese Medikamente manchmal bei verschiedenen Krebsarten wirken. Außerdem besteht möglicherweise weniger Sorge über die Entwicklung von Resistenzen als bei vielen derzeit verfügbaren Behandlungen. Allerdings können normale Zellen in der Nähe eines Tumors (die Tumormikroumgebung) ihre Wirkung beeinträchtigen, indem sie Proteine ​​produzieren, die die Angiogenese weiterführen, und man geht davon aus, dass diese Beeinträchtigung zumindest teilweise für die geringere Wirksamkeit der Medikamente beim Menschen im Vergleich zu dem, was im Labor beobachtet wurde, verantwortlich sein könnte.

Zu den derzeit verfügbaren Medikamenten und den Krebsarten, für die sie manchmal eingesetzt werden, gehören:

• Affinitor oder Zortress (Everolimus): Metastasierter Brustkrebs, neuroendokrine Tumoren (der Bauchspeicheldrüse oder PNETs), Nierenkrebs, subependymales Riesenzellastrozytom (ein gutartiger Hirntumor)
• Avastin (Bevacizumab): Lungenkrebs, Nierenkrebs und Dickdarmkrebs.
• Caprelsa (Vandetanib): Schilddrüsenkrebs (medullär)
• Cometriq (Cabozantinib): Nierenkrebs, medulläres Schilddrüsenkarzinom
• Cyramza (Ramucirumab): Magenkrebs, Dickdarmkrebs, Lungenkrebs
• Inlyta (Axitinib): Nierenkrebs
• Lenvima (Lenvatinibmesilat)
• Nexavar (Sorafenib): Nierenkrebs, Leberkrebs, Schilddrüsenkrebs
• Revlimid (Lenalidomid): Multiples Myelom, Mantelzell-Lymphom
• Stivarga (Regorafenib): Gastrointestinale Stromatumoren, Dickdarmkrebs
• Sutent (Sunitinib): Nierenkrebs, neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse, gastrointestinale Stromatumoren
• Synovir oder Thalomid (Thalidomid): Multiples Myelom
• Votrient (Pazopanib): Weichteilsarkom, Nierenkrebs
• Zaltrap (Ziv-Afibercept): Dickdarmkrebs

Angiogenese in Kombination mit anderen Krebsbehandlungen

Angiogenesehemmer sind normalerweise am wirksamsten, wenn sie mit anderen Behandlungen wie Chemotherapie kombiniert werden. Der Grund dafür ist leichter zu verstehen, wenn man sich den Wirkmechanismus von Angiogenesehemmern ansieht. Angiogenesehemmer töten keine Krebszellen, sondern verhindern lediglich, dass sie größer werden und sich ausbreiten (Metastasen bilden). Um einen Tumor loszuwerden, müssen daher andere Behandlungen mit diesen Medikamenten kombiniert werden.

Nebenwirkungen

Angiogenese hat häufige Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Durchfall, schlechte Wundheilung und Schilddrüsenunterfunktion, kann aber manchmal auch zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen. Einige davon sind:

• Blutung
• Blutgerinnsel
• Bluthochdruck
• Herzinsuffizienz
• Perforation des Verdauungstraktes
• Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom, eine Erkrankung des Gehirns, die zu Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sehverlust und Krampfanfällen führen kann

Antiangiogene Diät

Die Rolle antiangiogenetischer Nahrungsmittel (Nahrungsmittel, die Bestandteile enthalten, die die Angiogenese hemmen) bei der Krebsbehandlung beim Menschen ist unbekannt, obwohl präklinische Forschung (Forschung im Labor und an Tieren) darauf schließen lässt, dass die Ernährung eine Rolle spielen könnte. Wenn es um die Ernährung geht, muss jedoch betont werden, dass eine antiangiogene Ernährung – selbst wenn sich in Zukunft herausstellen sollte, dass sie bei der Krebsbehandlung hilft – kein Ersatz für Standard-Krebsbehandlungen ist.

Dennoch sind viele Lebensmittel, die als antiangiogenetisch eingestuft werden könnten, Teil einer gesunden Ernährung, die von den meisten Onkologen empfohlen wird. Einige dieser Lebensmittel sind:

• Kreuzblütler: Brokkoli, Blumenkohl, Grünkohl, Rosenkohl, Radieschen
• Zitrusfrüchte: Orangen, Zitronen, Grapefruit
• Gewürze: Knoblauch, Petersilie, Kurkuma, Muskatnuss
• Beeren: Himbeeren, Heidelbeeren, Brombeeren, Erdbeeren

Studien, die sich mit der Rolle bestimmter Lebensmittel bei Gesundheit und Krankheit befassen, waren gemischt und manchmal enttäuschend. Es scheint, dass eine Ernährung, die reich an einer großen Vielfalt an Lebensmitteln ist, die verschiedene Phytochemikalien (pflanzliche Chemikalien) enthalten, der Schlüssel ist. Aus diesem Grund empfiehlt das American Institute for Cancer Research, jeden Tag einen „Regenbogen“ an Lebensmitteln zu essen. Die Mittelmeerdiät wurde mit einem insgesamt geringeren Sterberisiko in Verbindung gebracht, und eine Studie aus dem Jahr 2019 ergab, dass die Mittelmeerdiät sehr reich an antiangiogenetischen Lebensmitteln ist.

Angiogenese bei anderen Gesundheitszuständen

Angiogenese spielt nicht nur bei Krebs, sondern bei vielen anderen Erkrankungen eine Rolle. Eine gestörte Angiogenese ist wichtig bei:

• Arteriosklerose
• Diabetische Retinopathie
• Altersbedingte Makuladegeneration
• Einige Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Psoriasis

Behandlungen zum Stoppen oder Verringern der Angiogenese haben sich bei der Behandlung einiger Krebsarten als wirksam erwiesen und könnten auch bei einigen Augenkrankheiten und Autoimmunerkrankungen helfen. Ebenso könnte sich die Suche nach Möglichkeiten zur Stimulierung der Angiogenese bei der ischämischen Herzkrankheit (Herzkrankheit aufgrund mangelnder Durchblutung der Herzkranzgefäße), bei Hautgeschwüren bei Diabetikern, bei peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten und zur Förderung der Wundheilung als hilfreich erweisen.

Ein Wort von Health Life Guide

Die Erforschung der Angiogenese bei Krebs ist von entscheidender Bedeutung, da sie bei Wachstum und Ausbreitung aller Krebsarten sowie anderer Krankheiten eine Rolle spielt. Da der Prozess die Rekrutierung normaler Zellen in der Nähe eines Tumors erfordert, wird die Forschung, die sich nun mit der Mikroumgebung des Gewebes befasst, hoffentlich mehr Licht darauf werfen, warum die Hemmung der Angiogenese bisher zu weniger als optimalen Reaktionen bei der Krebsbehandlung geführt hat.