Además de las mutaciones del gen BRCA, de las que se habla con frecuencia, hay una cantidad significativa de otras mutaciones genéticas hereditarias que aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de mama. De hecho, se cree que las mutaciones en más de 100 genes contribuyen al riesgo, y se espera que la cantidad de mutaciones de genes no BRCA que aumentan el riesgo de cáncer de mama aumente a medida que aumente nuestro conocimiento sobre la genética del cáncer.
Además de las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2, algunas de ellas incluyen mutaciones en ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 y más. Veamos qué importancia tienen estas mutaciones distintas de BRCA1/BRCA2 en el cáncer de mama familiar y algunas de las características de las que se encuentran con más frecuencia.
Índice
Cáncer de mama hereditario
Actualmente se cree que entre el 5% y el 10% de los cánceres de mama son genéticos o familiares2 aunque este número puede cambiar a medida que sepamos más), pero no todos estos cánceres se deben a mutaciones BRCA.
Como máximo, el 29% (y probablemente mucho menos) de los cánceres de mama hereditarios dan positivo para mutaciones de los genes BRCA1 o BRCA2, y muchas personas están realizando pruebas para detectar otros cambios genéticos conocidos.
Dado que la ciencia detrás del cáncer hereditario es muy provocadora de ansiedad, por no decir confusa e incompleta, es útil comenzar hablando sobre la biología de las mutaciones genéticas y cómo estos cambios en el ADN juegan un papel en el desarrollo del cáncer.
Mutaciones genéticas heredadas y adquiridas
Cuando hablamos de mutaciones, es importante distinguir entre mutaciones genéticas heredadas y adquiridas.
Las mutaciones genéticas adquiridas o somáticas han recibido mucha atención en los últimos años, ya que estas mutaciones provocan cambios que impulsan el crecimiento del cáncer. Las terapias dirigidas, medicamentos que se dirigen a vías específicas relacionadas con estos cambios, han mejorado significativamente el tratamiento de algunos tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón.
Sin embargo, las mutaciones adquiridas no están presentes desde el nacimiento, sino que se forman en cualquier momento después del nacimiento durante el proceso de transformación de una célula en una célula cancerosa. Estas mutaciones afectan sólo a algunas células del cuerpo. No se heredan de los padres, sino que se “adquieren” cuando el ADN de las células se expone a daños del entorno o como resultado de los procesos metabólicos normales del cuerpo.
Las mutaciones hereditarias, o de la línea germinal, por el contrario, son cambios genéticos con los que se nace y que se transmiten de uno o ambos padres. Estas mutaciones afectan a todas las células del cuerpo. Son estas mutaciones hereditarias (y otros cambios genéticos) las que pueden aumentar la probabilidad de que una persona desarrolle cáncer y dar lugar a lo que se conoce como cáncer de mama hereditario o familiar.
¿Cómo las mutaciones genéticas hereditarias aumentan el riesgo de cáncer?
Muchas personas se preguntan cómo exactamente un gen anormal o una combinación de genes podría conducir al cáncer de mama, y una breve discusión de la biología es útil para entender muchas de las preguntas, como por ejemplo por qué no todas las personas que tienen estas mutaciones desarrollan cáncer.
Nuestro ADN es un plano o código que se utiliza para fabricar proteínas. Cuando el mapa o código es incorrecto (como la “letra” de un gen en particular), da las instrucciones equivocadas para sintetizar una proteína. La proteína anormal es entonces incapaz de realizar su trabajo habitual. No todas las mutaciones genéticas aumentan el riesgo de cáncer y, de hecho, la mayoría no lo hace. Las mutaciones en los genes responsables del crecimiento y la división de las células, o “mutaciones impulsoras”, son las que impulsan el crecimiento de los cánceres. Hay dos tipos principales de genes que, cuando mutan, pueden provocar un crecimiento descontrolado conocido como cáncer: los oncogenes y los genes supresores de tumores.
Varios de los genes asociados con un mayor riesgo de cáncer de mama son genes supresores de tumores . Estos genes codifican proteínas que funcionan para reparar el daño al ADN en las células (daño causado por toxinas en el medio ambiente o los procesos metabólicos normales en las células), sirven para eliminar células que no se pueden reparar o para regular el crecimiento de otras maneras. Los genes BRCA1 y BRCA2 son genes supresores de tumores.
Muchos de estos genes son autosómicos recesivos, lo que significa que cada persona hereda una copia del gen de cada progenitor y ambas copias deben estar mutadas para aumentar el riesgo de cáncer. En términos simples, esto significa que una combinación de factores genéticos y ambientales (una mutación adquirida en el otro gen) deben actuar en conjunto para que se desarrolle un cáncer. Además, por lo general, deben ocurrir varias mutaciones para que una célula se convierta en una célula cancerosa .
Penetrancia genética
No todas las mutaciones genéticas o cambios genéticos aumentan el riesgo de cáncer de mama en el mismo grado, y este es un concepto importante para cualquiera que esté considerando hacerse una prueba genética, especialmente porque muchas personas han oído hablar del riesgo muy alto que implican las mutaciones del gen BRCA. La penetrancia genética se define como la proporción de personas con una mutación que padecerán la enfermedad (en este caso, desarrollarán cáncer de mama).
En el caso de algunas mutaciones, el riesgo de cáncer de mama es muy alto. En el caso de otras, el riesgo puede aumentar solo en un factor de 1,5. Es importante entender esto cuando se habla de posibles opciones de prevención.
Epigenética
Otro concepto importante para entender la genética y el cáncer, aunque demasiado complejo para analizarlo en detalle aquí, es el de la epigenética. Hemos aprendido que los cambios en el ADN que no implican cambios en los pares de bases (nucleótidos) o en las “letras” que codifican una proteína, pueden ser igualmente importantes en el desarrollo del cáncer. En otras palabras, en lugar de cambios estructurales en la estructura del ADN, puede haber cambios moleculares que cambien la forma en que se lee o se expresa el mensaje.
Mutaciones en genes distintos del BRCA
Las mutaciones del gen BRCA son la anomalía genética más conocida asociada con el cáncer de mama, pero está claro que hay mujeres que están predispuestas al cáncer de mama en función de sus antecedentes familiares y que dan negativo en las pruebas.
Un estudio de 2017 determinó que las mutaciones del gen BRCA representaban solo entre el 9 % y el 29 % de los cánceres de mama hereditarios. Sin embargo, incluso cuando se realizaron pruebas para detectar otras 20 a 40 mutaciones conocidas, solo entre el 4 % y el 11 % de las mujeres dieron positivo. En otras palabras, entre el 64 % y el 86 % de las mujeres con sospecha de cáncer de mama hereditario dieron negativo en las pruebas para las mutaciones del gen BRCA y entre 20 y 40 mutaciones más.
Cáncer de mama familiar no BRCA1/BRCA2
Nuestro conocimiento sobre las mutaciones genéticas que aumentan el riesgo de cáncer de mama es aún incompleto, pero ahora sabemos que existen al menos 72 mutaciones genéticas vinculadas al cáncer de mama hereditario. Se cree que estas mutaciones (y otras aún no descubiertas) son responsables del 70% al 90% de los cánceres de mama hereditarios que dan negativo en las pruebas de detección de mutaciones del gen BRCA. El acrónimo BRCAX se ha acuñado para describir estas otras mutaciones, que significa cáncer de mama familiar no relacionado con BRCA1 o BRCA2.
Las anomalías genéticas a continuación difieren en su frecuencia, la cantidad de riesgo asociado, el tipo de cáncer de mama con el que están vinculadas y otros cánceres asociados con las mutaciones.
La mayoría de estos cánceres de mama son similares en características (como el tipo de cáncer, el estado del receptor de estrógeno y el estado de HER2) a los cánceres de mama no hereditarios o esporádicos, pero hay excepciones. Por ejemplo, algunas mutaciones están más fuertemente asociadas con el cáncer de mama triple negativo, incluidas las mutaciones en BARD1 , BRCA1 , BRCA2 , PALB2 y RAD51D .
Variabilidad dentro de las mutaciones
No todas las personas que tienen las siguientes mutaciones genéticas son iguales. En general, estos genes pueden mutar de cientos de formas. En algunos casos, el gen producirá proteínas que suprimen el crecimiento del tumor, pero las proteínas no funcionarán tan bien como la proteína normal. Con otras mutaciones, es posible que la proteína no se produzca en absoluto.
BRCA (Breve análisis comparativo)
Las mutaciones del gen BRCA 1 y del gen BRCA2 están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama, así como algunos otros tipos de cáncer, aunque ambos difieren un poco en ese riesgo.
En promedio, el 72% de las mujeres que tienen mutaciones BRCA1 y el 69% que tienen genes BRCA2 mutados desarrollarán cáncer de mama a la edad de 80 años.
Además, los cánceres de mama asociados con estas mutaciones pueden diferir. Los cánceres de mama en mujeres que tienen mutaciones BRCA1 tienen más probabilidades de ser triple negativos. Alrededor del 75% son receptores de estrógeno negativos, y también tienen menos probabilidades de ser HER2 positivos. También tienen más probabilidades de tener un grado tumoral más alto. Los cánceres de mama en mujeres con mutaciones BRCA2, por el contrario, son similares a los cánceres en mujeres que no son portadoras de la mutación del gen BRCA.
Gen ATM (serina/treonina quinasa ATM)
El gen ATM codifica proteínas que ayudan a controlar la velocidad de crecimiento de las células. También ayuda a reparar las células dañadas (células cuyo ADN ha sufrido daños a causa de toxinas) activando enzimas que reparan este daño.
Quienes tienen dos copias del gen mutado padecen un síndrome autosómico recesivo poco común conocido como ataxia-telangiectasia. En este síndrome, las proteínas defectuosas no solo aumentan el riesgo de cáncer, sino que también provocan la muerte prematura de algunas células del cerebro, lo que da lugar a un trastorno neurodegenerativo progresivo.
Las personas que tienen sólo una copia mutada del gen (aproximadamente el 1% de la población) tienen un riesgo de por vida del 20% al 60% de desarrollar cáncer de mama.
Se cree que las personas que tienen esta mutación están predispuestas a sufrir cáncer de mama a una edad temprana, así como a desarrollar cáncer de mama bilateral.
Se recomienda realizar pruebas de detección del cáncer de mama mediante resonancia magnética a partir de los 40 años, y las mujeres pueden considerar la posibilidad de realizarse mastectomías preventivas. Las personas con un gen ATM mutado también parecen estar predispuestas a sufrir cáncer de tiroides y de páncreas y son más sensibles a la radiación.
PALB2
Las mutaciones en el gen PALB2 también son una causa importante de cáncer de mama hereditario. El gen PALB2 codifica una proteína que trabaja en conjunto con la proteína BRCA2 para reparar el ADN dañado en las células. En general, el riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida con una mutación PALB2 es de hasta un 58 %, aunque este riesgo puede variar según la edad. El riesgo es de 8 a 9 veces mayor que el promedio para las mujeres menores de 40 años, pero alrededor de 5 veces mayor que el promedio para las mujeres mayores de 60 años.
Entre quienes portan una copia del gen, el 14% desarrollará cáncer de mama a los 50 años y el 35% a los 70 años (menos que con mutaciones BRCA).
Las personas que tienen una mutación PALB2 y desarrollan cáncer de mama pueden tener un mayor riesgo de morir a causa de la enfermedad.
Las personas que heredan 2 copias del gen PALB2 mutado tienen un tipo de anemia de Fanconi caracterizada por recuentos muy bajos de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas.
CHECK2 (Chequeo 2)
El gen CHEK2 codifica una proteína que se activa cuando se produce un daño en el ADN. También activa otros genes implicados en la reparación celular.
Los riesgos a lo largo de la vida de las portadoras de mutaciones truncadoras de CHEK2 son del 20 % para una mujer sin ningún familiar afectado, del 28 % para una mujer con un familiar de segundo grado afectado, del 34 % para una mujer con un familiar de primer grado afectado y del 44 % para una mujer con un familiar de primer y segundo grado afectados.
Tanto en hombres como en mujeres, el gen también aumenta el riesgo de cáncer de colon y linfoma no Hodgkin.
CDH1
Las mutaciones en CDH1 causan una enfermedad conocida como síndrome de cáncer gástrico hereditario.
Las personas que heredan este gen tienen un riesgo de por vida de hasta el 80% de desarrollar cáncer de estómago y hasta el 52% de desarrollar cáncer de mama lobulillar.
El gen codifica una proteína (cadherina epitelial) que ayuda a que las células se adhieran entre sí (una de las diferencias entre las células cancerosas y las células normales es que las células cancerosas carecen de estas sustancias químicas de adhesión que las hacen adherirse). Los cánceres en las personas que heredan esta mutación tienen más probabilidades de hacer metástasis.
PTEN
Las mutaciones en el gen PTEN son una de las mutaciones más comunes de los genes supresores de tumores. El gen codifica proteínas que regulan el crecimiento de las células y también ayuda a que las células se mantengan unidas.
Las mutaciones en el gen parecen aumentar el riesgo de que las células cancerosas se desprendan de un tumor y produzcan metástasis. El PTEN está asociado con un síndrome llamado síndrome de tumor hamartoma PTEN, así como con el síndrome de Cowden.
Las mujeres que portan una mutación PTEN tienen un riesgo de por vida de desarrollar cáncer de mama de hasta el 85% y también tienen un mayor riesgo de sufrir cambios benignos en las mamas, como enfermedad fibroquística, adenosis y papilomatosis intraductal.
Las mutaciones también están relacionadas con un mayor riesgo de cáncer de útero (y fibromas uterinos benignos), cáncer de tiroides, cáncer de colon, melanoma y cáncer de próstata.
Los síntomas no relacionados con el cáncer incluyen un tamaño de cabeza grande (macrocefalia) y la tendencia a formar tumores benignos conocidos como hamartomas .
STK11
Las mutaciones en STK11 están asociadas con una afección genética conocida como síndrome de Peutz-Jegher. STK11 es un gen supresor de tumores que participa en el crecimiento celular.
Además de un mayor riesgo de cáncer de mama (con un riesgo de por vida de hasta el 50%), el síndrome conlleva un mayor riesgo de muchos tipos de cáncer, algunos de los cuales incluyen cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de útero y más.
Las afecciones no cancerosas asociadas con la mutación incluyen pólipos no cancerosos en el tracto digestivo y el sistema urinario, pecas en la cara y el interior de la boca, y más. La detección del cáncer de mama se recomienda a menudo para las mujeres a partir de los 20 años, y a menudo con resonancia magnética con o sin mamografías.
TP53
El gen TP53 codifica proteínas que detienen el crecimiento de células anormales.
Estas mutaciones son extremadamente comunes en el cáncer y se encuentran mutaciones adquiridas en el gen p53 en alrededor del 50% de los cánceres.
Las mutaciones hereditarias son menos comunes y se asocian con afecciones conocidas como síndrome de Li-Fraumeni o síndrome similar a Li-Fraumeni (que tiene un menor riesgo de cáncer). La mayoría de las personas que heredan la mutación desarrollan cáncer a la edad de 60 años y, además del cáncer de mama, son propensas a desarrollar cáncer de huesos, cáncer suprarrenal, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de hígado, tumores cerebrales, leucemia y más. No es raro que las personas con la mutación desarrollen más de un cáncer primario.
Se cree que las mutaciones hereditarias del gen p53 son responsables de alrededor del 1 % de los casos de cáncer de mama hereditario. Los cánceres de mama asociados con la mutación suelen ser HER2 positivos y tienen un alto grado de tumor.
Síndrome de Lynch
El síndrome de Lynch o cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis está asociado con mutaciones en varios genes diferentes, incluidos PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 y EPCAM.
El gen PMS2, en particular, se ha asociado con el doble de riesgo de cáncer de mama. El gen funciona como un gen supresor de tumores, codificando una proteína que repara el ADN dañado.
Además del cáncer de mama, estas mutaciones conllevan un alto riesgo de cáncer de colon, ovario, útero, estómago, hígado, vesícula biliar, intestino delgado, riñón y cerebro.
Otras mutaciones
Existen otras mutaciones genéticas asociadas con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama y se espera que se descubran más en el futuro cercano. Algunas de ellas son:
- BRIP1
- BARDO1
- MRE11A
- Red nacional de biocombustibles
- RAD50
- RAD51C
- SEC23B
- Negro de masas
- MUTYH
Cáncer de mama y pruebas genéticas
En la actualidad, se encuentran disponibles pruebas para mutaciones del gen BRCA, así como para mutaciones ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B y TP53, y se espera que esta área se expanda drásticamente en el futuro cercano.
Sin embargo, la disponibilidad de estas pruebas plantea muchas preguntas. Por ejemplo, ¿quién podría tener cáncer de mama hereditario y quién debería hacerse la prueba? ¿Qué se debe hacer si el resultado de la prueba de uno de estos genes es positivo?
Lo ideal es que cualquier prueba se realice únicamente con la orientación y ayuda de un asesor genético . Existen dos razones para ello.
Una de ellas es que puede ser devastador enterarse de que usted es portador de una mutación que puede aumentar su riesgo, y la orientación de alguien que conozca el tratamiento y la detección recomendados es invaluable.
Como se mencionó anteriormente, algunas mutaciones implican un riesgo alto y otras un riesgo mucho menor. Algunas mutaciones pueden ser más preocupantes en etapas más tempranas de la vida (por ejemplo, a los 20 años), mientras que otras pueden no requerir una detección temprana. Un asesor genético puede ayudarlo a conocer lo que se recomienda actualmente con respecto a la detección de su mutación en particular, teniendo en cuenta cualquier otro factor de riesgo que pueda tener.
La otra razón por la que el asesoramiento genético es tan importante es que usted puede tener un riesgo significativo de desarrollar cáncer de mama incluso si sus pruebas son negativas. Todavía hay mucho por aprender, y un asesor genético puede ayudarle a analizar sus antecedentes familiares para ver si usted puede tener un alto riesgo a pesar de las pruebas negativas y planificar las pruebas de detección en consecuencia.
Apoyo para el cáncer de mama hereditario
Así como las personas a las que se les ha diagnosticado cáncer de mama necesitan apoyo, quienes son portadores de genes que aumentan el riesgo también lo necesitan. Afortunadamente, existen organizaciones que se centran específicamente en apoyar a las personas en esta situación.
Una organización, FORCE , que es un acrónimo de Facing Our Risk of Cancer Empowered (Enfrentando Nuestro Riesgo de Cáncer Empoderado), ofrece una línea de ayuda, un tablero de mensajes e información para quienes enfrentan cáncer hereditario.
Existen otras organizaciones y comunidades de apoyo disponibles para ayudar a las personas a afrontar las decisiones relacionadas con un diagnóstico de cáncer de mama hereditario.
El término ” previvor ” fue acuñado por FORCE para describir a las personas que sobreviven a una predisposición al cáncer de mama. Si esta es la situación a la que te enfrentas, no estás sola y, utilizando el hashtag #previvor, puedes encontrar a muchas otras personas en Twitter y otras redes sociales.
Una palabra de Health Life Guide
Puede resultar abrumador conocer las diferentes mutaciones genéticas que aumentan el riesgo de cáncer de mama más allá de las mutaciones BRCA, pero estas “otras” mutaciones son de gran importancia si se sabe que las mutaciones BRCA son responsables de una minoría relativa de los cánceres de mama hereditarios. Al mismo tiempo, la ciencia que estudia el cáncer de mama hereditario todavía está en sus inicios y hay mucho que aprender. Si le preocupa tener una mutación o se ha enterado de que la tiene, es útil aprender todo lo que pueda. Las organizaciones de cáncer hereditario como FORCE no solo pueden brindarle más información, sino que también pueden ayudarlo a conectarse con otras personas que enfrentan un viaje con preguntas e inquietudes similares.