En las últimas décadas, los científicos han logrado avances significativos en la comprensión de la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) . Ahora se sabe que la genética desempeña un papel importante en el riesgo y la aparición de la DMRE, y se cree que alrededor del 50 % de los casos son hereditarios y se transmiten de generación en generación.
En la actualidad, se sabe que varios genes específicos están asociados con la DMAE. Estos hallazgos no solo ayudan a los científicos a comprender mejor el mecanismo de la enfermedad, sino que abren la puerta al desarrollo de medicamentos de precisión que algún día podrían ayudar a prevenir o tratar la DMAE.
Índice
Características de la DMAE
La degeneración macular relacionada con la edad es la causa más común de ceguera en el mundo desarrollado y afecta a alrededor del 5% de la población mundial, incluidos aproximadamente 11 millones de estadounidenses. Por lo general, se desarrolla después de los 60 años.
La DMAE se manifiesta con cambios graduales en la pigmentación de la retina y el desarrollo de depósitos grasos ( drusas ) en la retina central, llamada mácula . La pérdida de la visión central puede ocurrir como resultado del deterioro progresivo de la retina (atrofia geográfica) y/o el sangrado o excreción de líquido de la capa vascular profunda de la retina, llamada coroides .
Existen numerosos factores de riesgo para la DMAE, muchos de los cuales están relacionados con el medio ambiente o la salud. Entre ellos se incluyen los siguientes:
- Edad avanzada
- De fumar
- Hipertensión
- Colesterol alto
- Obesidad
- Enfermedad cardiovascular
- Hipermetropía
- Exposición excesiva al sol
- Historial de consumo excesivo de alcohol
- Ser mujer
Otros factores de riesgo de la DMAE están claramente relacionados con la genética de la persona, como el color de ojos claro (algo que se hereda de los padres) y antecedentes familiares de la enfermedad.
Patrones genéticos
Los científicos saben desde hace muchos años que la genética desempeña un papel en el desarrollo de la DMAE. Las investigaciones realizadas entre familias han demostrado que tener un familiar de primer grado con DMAE, como un padre o un hermano, duplica el riesgo de padecer la enfermedad en comparación con las familias sin antecedentes de DMAE (23,7 % frente a 11,6 %, respectivamente).
Según un estudio de referencia de la Escuela de Salud Pública de Harvard, entre los gemelos, el riesgo de DMAE en ambos hermanos oscila entre el 46% y el 71%. No es sorprendente que los gemelos monocigóticos (idénticos) tuvieran más probabilidades de tener DMAE debido a su genética compartida que los gemelos dicigóticos (fraternos) .
También se observan patrones entre personas de diferentes razas. Si bien durante mucho tiempo se ha considerado que la DMAE es una enfermedad que afecta más a los blancos que a los negros, investigaciones recientes sugieren que la asociación no es tan directa con otros grupos raciales o étnicos.
Según un análisis de 2011 publicado en el American Journal of Ophthalmology, los latinos tienen mayor riesgo de padecer DMAE no exudativa ( DMAE seca ) que los blancos, pero menor riesgo de padecer DMAE exudativa ( DMAE húmeda ), una etapa más avanzada de la enfermedad asociada con pérdida profunda de la visión central y ceguera.
El mismo patrón ha surgido entre los estadounidenses de origen asiático, que tienen más probabilidades de desarrollar DMAE que los blancos, pero menos probabilidades de progresar a una enfermedad grave.
Todavía no se sabe cómo influye la ascendencia en esta dinámica, pero los científicos han comenzado a avanzar en la comprensión de cómo contribuyen ciertos genes específicos.
Variantes genéticas asociadas a la DMAE
La aparición de los estudios de asociación del genoma completo en la década de 1990 permitió a los científicos identificar variantes genéticas comunes y raras asociadas con rasgos específicos y enfermedades genéticas. Curiosamente, la DMAE fue una de las primeras enfermedades en las que se encontró una variante causal específica mediante la investigación genómica.
Gen CFH
Los científicos que investigaban las causas genéticas de la DMAE hicieron su primer descubrimiento importante en 2005 con la identificación de una variante específica del llamado gen CFH . Se demostró que la variante, conocida como alelo de riesgo Y402H , aumenta el riesgo de DMAE casi cinco veces si uno de los padres aporta el gen. Si ambos padres aportan el gen, la probabilidad de DMAE aumenta más de siete veces.
El gen CFH se encuentra en el cromosoma 1, el cromosoma humano más grande , y proporciona al cuerpo instrucciones sobre cómo producir una proteína conocida como factor del complemento H (CFH). Esta proteína regula una parte del sistema inmunitario , llamada sistema del complemento, que ayuda a las células inmunitarias a destruir invasores extraños (como bacterias y virus), desencadenar la inflamación y eliminar los desechos del cuerpo.
Los científicos aún no están seguros de cómo el alelo de riesgo Y402H causa daño a la retina, pero se teoriza que la alteración local del sistema del complemento tiene efectos dañinos en los ojos.
Aunque la CHF se produce principalmente en el hígado, la retina también produce algo de CHF. Cuando se produce en niveles normales, la CHF ayuda a las células de la retina a regenerarse y mantenerse sanas debido a la eliminación continua de células muertas (un proceso conocido como eferocitosis). Cuando los niveles de CHF son bajos, este proceso se ve afectado y puede ayudar a explicar por qué los depósitos de grasa pueden acumularse en la mácula de las personas con DMAE.
El alelo de riesgo Y402H también está vinculado a un trastorno poco común llamado glomerulonefritis C3, en el que la insuficiencia cardíaca congestiva no consigue eliminar los residuos de los filtros del riñón, lo que puede provocar un deterioro y daño renal grave. Las drusas también son características comunes de la glomerulonefritis C3.
Otras variantes posibles
Aunque el alelo de riesgo Y402H es el factor de riesgo genético más importante para la DMAE, tener la variante no significa necesariamente que se vaya a desarrollar DMAE. De hecho, muchos científicos creen que pueden ser necesarios múltiples alelos de riesgo para que se produzca la DMAE (lo que se denomina efecto genético aditivo).
De ser así, esto podría explicar por qué algunas personas solo padecen DMAE seca, mientras que otras progresan a DMAE húmeda. La combinación de alelos de riesgo y otros factores de riesgo (como el tabaquismo y la presión arterial alta) pueden determinar en última instancia si padece DMAE y con qué gravedad.
Otros genes relacionados con la DMAE incluyen los genes ARMS2 y HTRA1 , ambos ubicados en el cromosoma 10. Otras variantes raras involucran los genes VEGF y KCTD . Aún se desconoce cómo contribuyen estas variantes al desarrollo de la DMAE.
El camino a seguir
A medida que aumenta la lista de variantes genéticas asociadas a la DMAE, también aumenta el interés en desarrollar modelos predictivos de riesgo mediante los cuales desarrollar pruebas genéticas para la DMAE. Si bien existen pruebas genéticas para CHF, ARMS2 y HTRA1, su capacidad para predecir con precisión quién desarrollará o no DMAE es, en el mejor de los casos, limitada. Además, la identificación de estas variantes realmente hace poco, si es que hace algo, para modificar la forma en que se trata la DMAE.
Si algún día los científicos logran descifrar cómo las variantes genéticas realmente causan la DMAE, podrán desarrollar medicamentos de precisión capaces de prevenir o tratar la enfermedad. Vimos esto en el pasado cuando las pruebas BRCA utilizadas para predecir la predisposición genética de una mujer al cáncer de mama condujeron al desarrollo de medicamentos de precisión como Lynparza (olaparib) que atacan directamente las mutaciones BRCA en mujeres con cáncer de mama metastásico .
Es totalmente concebible que algún día puedan desarrollarse terapias similares capaces de corregir anomalías en el sistema del complemento causadas por mutaciones genéticas errantes.