La angiogénesis se define como la formación de nuevos vasos sanguíneos para apoyar el crecimiento de los tejidos. Es necesaria para el desarrollo de un bebé y “buena” en el contexto de la reparación de tejidos, pero mala en el contexto del cáncer. La angiogénesis es, de hecho, una característica distintiva del cáncer, siendo necesaria tanto para el crecimiento (progresión) como para la propagación (metástasis) del cáncer. Antes de que un tumor pueda crecer hasta alcanzar un tamaño mayor que unos pocos milímetros, se necesitan nuevos vasos sanguíneos para garantizar un suministro adecuado de oxígeno y nutrientes a las células. Dado que los tumores no pueden crecer en ausencia de angiogénesis, los medicamentos denominados angiogénesis se utilizan ahora en varios tipos de cáncer.
La angiogénesis implica el surgimiento o la división de nuevos vasos a partir de vasos sanguíneos que ya están presentes (vasculatura existente), en contraste con el término vasculogénesis que significa “origen” de nuevos vasos sanguíneos. Debido a su importancia, la angiogénesis está cuidadosamente regulada tanto por sustancias que estimulan como por sustancias que inhiben el proceso.
Índice
Definición y conceptos básicos
El término angiogénesis se deriva de las raíces angio, que significa sangre, y génesis, que significa formación. El término linfangiogénesis se refiere a la formación de nuevos vasos sanguíneos y linfáticos.
Historia
El concepto de angiogénesis se planteó por primera vez hace unos siglos, pero la dependencia del crecimiento tumoral de la angiogénesis no se comprendió bien hasta principios de los años 70, cuando Judah Folkman sospechó que impedir la formación de nuevos vasos sanguíneos en cánceres pequeños podría impedir su crecimiento. El primer fármaco para inhibir la angiogénesis se aprobó en 2004.
Angiogénesis buena vs. mala (normal vs. anormal)
La angiogénesis puede ser un proceso corporal normal y saludable cuando se necesitan nuevos vasos sanguíneos. Ocurre como parte del crecimiento en los niños, cuando el revestimiento uterino se desprende cada mes en las mujeres que menstrúan y cuando se necesitan nuevos vasos sanguíneos en el proceso de cicatrización de heridas. En realidad, los investigadores están buscando formas de estimular la angiogénesis en el contexto de un daño tisular, como después de un ataque cardíaco.
Sin embargo, como ocurre con muchos procesos del organismo, existe un equilibrio delicado. En el caso del cáncer, esta formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) es lo que permite que los tumores crezcan.
Angiogénesis significa esencialmente lo mismo que neovascularización, aunque la neovascularización se refiere a cualquier tipo de vaso sanguíneo (arteria, vena, capilar, vaso linfático).
Angiogénesis vs. Vasculogénesis
Existen varios términos que describen el crecimiento de los vasos sanguíneos con algunas diferencias importantes. La angiogénesis se refiere al uso de vasos sanguíneos preexistentes . La vasculogénesis, en cambio, se refiere a la formación de novo (original) de vasos sanguíneos en el embrión. Estos vasos sanguíneos de novo surgen de células inmaduras conocidas como angioblastos que se diferencian (se vuelven más maduros) en células endoteliales. (Sin embargo, hay algunas investigaciones que sugieren que la vasculogénesis puede desempeñar un papel en algunos cánceres).
El papel de la angiogénesis en el crecimiento del cáncer
La angiogénesis es de interés en el cáncer porque los cánceres requieren la formación de nuevos vasos sanguíneos para crecer y hacer metástasis. Para que los cánceres crezcan hasta alcanzar un tamaño mayor que aproximadamente un milímetro (1 mm), es necesario que se produzca angiogénesis. Los cánceres lo hacen segregando sustancias que estimulan la angiogénesis y, por lo tanto, el crecimiento del cáncer.
Papel en la metástasis (diseminación)
Además de ser un proceso necesario para que los cánceres crezcan e invadan los tejidos vecinos, la angiogénesis es necesaria para que se produzcan las metástasis . Para que las células cancerosas puedan viajar y establecerse en un nuevo hogar en algún lugar más allá de su origen, estas células necesitan traer nuevos vasos sanguíneos para apoyar su crecimiento en sus nuevas ubicaciones.
El proceso de angiogénesis
El proceso de angiogénesis implica varios pasos que involucran a las células endoteliales (las células que recubren los vasos sanguíneos). Estos pasos incluyen:
- Iniciación: El proceso de angiogénesis debe ser activado por alguna señal (antes de esto, se piensa que los vasos sanguíneos deben dilatarse y volverse más permeables)
- Brotación y crecimiento (proliferación)
- Migración
- Formación de tubos
- Diferenciación (maduración)
Los cánceres también reclutan células conocidas como pericitos, que son importantes para brindar soporte a los nuevos vasos sanguíneos.
Todo el proceso está regulado cuidadosamente por proteínas que pueden inclinar la balanza en uno u otro sentido: activando o inhibiendo la angiogénesis. En cada uno de estos pasos, el microambiente tumoral, o el tejido normal que rodea al tumor, desempeña un papel crucial.
Cuando ocurre
Por lo general, se puede pensar que la angiogénesis se “desactiva”. Cuando se necesitan nuevos vasos sanguíneos para reparar heridas o después de la menstruación, el proceso puede “activarse” nuevamente, pero generalmente durante un período muy breve. Sin embargo, incluso cuando la angiogénesis se “activa”, está cuidadosamente regulada por señales del entorno circundante.
Se cree que la falta de oxígeno ( hipoxia ) en un tumor estimula la angiogénesis. Esto ocurre cuando la relación entre el área de superficie y el volumen de un tumor es demasiado baja para que la difusión por sí sola “alimente” al tumor. En respuesta a la hipoxia, las células cancerosas envían mensajes o “señales” a los vasos sanguíneos cercanos que estimulan a los vasos a desarrollar nuevas extensiones que abastecerán al tumor.
Este es un ejemplo de la importancia del microambiente tumoral, ya que las células cancerosas en realidad “reclutan” células normales en su vecindad para ayudar en su crecimiento.
(Los detalles de esta señalización están más allá del alcance de este artículo, pero se cree que la hipoxia en las células cancerosas da como resultado la producción del factor inducible por hipoxia. Este factor, a su vez, aumenta la expresión de genes (lo que conduce a la producción de proteínas codificadas por los genes), que conducen a la angiogénesis. Uno de estos genes es el VEGF).
Cómo ocurre
En respuesta a la hipoxia, las células cancerosas pueden secretar señales por sí mismas o influir en otras células para que secreten señales. Un ejemplo de uno de estos mensajeros es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El VEGF, a su vez, se une a los receptores de VEGF en las células endoteliales normales (las células que recubren los vasos sanguíneos) y les indica que crezcan (y aumenten su supervivencia). Sin embargo, en el caso del cáncer, la angiogénesis requiere tanto factores activadores como la inhibición de los factores inhibidores.
Regulación de la angiogénesis
Usamos el ejemplo del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) antes mencionado, pero en realidad hay docenas de proteínas que activan e inhiben la angiogénesis. Si bien el aumento de la actividad de los factores activadores es importante, se cree que la activación por sí sola no es suficiente para que se produzca la angiogénesis en el cáncer. Los factores que inhiben el crecimiento de los vasos sanguíneos también tienen que mostrar menos actividad de la que tendrían en caso contrario.
Activación y factores activadores
Hay varias proteínas diferentes que pueden estimular (activar la angiogénesis) a través de diferentes vías de señalización. Algunas de ellas incluyen:
- Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF): el VEGF se “expresa” en aproximadamente el 50% de los cánceres
- Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
- Factor de crecimiento básico de fibroblastos (bFGF)
- Factor de crecimiento transformante
- Factor de necrosis tumoral (TNF)
- Factor de crecimiento epidérmico
- Factor de crecimiento de hepatocitos
- Factor estimulante de colonias de granulocitos
- Factor de crecimiento placentario
- Interleucina-8
- Otras sustancias, incluidas otras citocinas, enzimas que descomponen los vasos sanguíneos y más.
Los factores activadores suelen trabajar juntos en el crecimiento tumoral. Por ejemplo, las células endoteliales que son activadas por el VEGF pueden secretar el factor de crecimiento derivado de plaquetas. El PDGF, a su vez, se une a los receptores de los pericitos (las células de sostén mencionadas anteriormente). Esta unión hace que los pericitos secreten más VEGF, lo que mejora el proceso.
Inhibición e inhibidores angiogénicos
También existen diversas sustancias que desempeñan un papel inhibidor para detener o prevenir la angiogénesis. Algunas de ellas son:
- Angiostatina
- Endostatina
- Interferón
- Factor plaquetario 4
- Proteína trombospondina-1 (esta proteína parece inhibir el crecimiento y la migración de las células endoteliales y activa enzimas que causan la muerte celular)
- Prolactina
- Interleucina-12
Como se ha señalado, la angiogénesis en el cáncer requiere tanto la activación como la reducción de la inhibición de los factores de angiogénesis. Un ejemplo de cómo esto ocurre es en presencia de mutaciones del gen p53 (mutaciones que se encuentran en aproximadamente la mitad de los cánceres). El gen p53 codifica una proteína (proteína tumoral 53) que protege contra el desarrollo del cáncer. Cuando la proteína es anormal (producida por un gen mutado), uno de los efectos es que hay una disminución de la producción de trombospondina-1, un factor inhibidor.
Regulación de la angiogénesis y las metástasis
La regulación (equilibrio de factores activadores e inhibidores) de la angiogénesis puede ayudar a explicar por qué los cánceres tienen más probabilidades de propagarse a algunos tejidos (como los huesos, el hígado o los pulmones) que a otros. Algunos tejidos producen más factores inhibidores que otros.
Tipos de angiogénesis
Hay dos tipos principales de angiogénesis (también hay tipos menos comunes que no se analizan aquí):
- Angiogénesis por germinación: La angiogénesis por germinación es la forma mejor comprendida de angiogénesis y describe cómo los nuevos vasos sanguíneos brotan esencialmente de los vasos existentes, de forma muy similar al crecimiento de las ramas de un árbol a medida que este aumenta de tamaño.
- Angiogénesis por escisión: también llamada angiogénesis intususceptiva, la angiogénesis por escisión se describió por primera vez en 1986.
Es importante señalar que cuando la angiogénesis es desencadenada por la hipoxia (como en el cáncer), los vasos sanguíneos que se producen no son “normales”, sino estructuralmente anormales, de modo que se distribuyen de manera desigual en un tumor, e incluso entonces, el flujo sanguíneo puede ser desigual e inconsistente.
Angiogénesis y tratamiento del cáncer
El tratamiento de la angiogénesis puede desempeñar un papel en el tratamiento mediante el uso de inhibidores de la angiogénesis, pero es importante señalar que la angiogénesis también puede afectar a otros tratamientos. Por ejemplo, la formación de nuevos vasos sanguíneos (ya que son diferentes de los vasos sanguíneos normales) puede interferir con la capacidad de los medicamentos de quimioterapia para llegar a un tumor.
Inhibidores de la angiogénesis
Los inhibidores de la angiogénesis (fármacos antiangiogénicos) son medicamentos que bloquean la capacidad de los tumores de formar nuevos vasos sanguíneos y, por lo tanto, de crecer y propagarse. Estos medicamentos pueden interferir con el proceso de angiogénesis en varios puntos diferentes. Algunos de estos medicamentos inhiben la angiogénesis al unirse directamente al VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) de modo que ya no puede enviar las señales que estimulan el proceso. Otros medicamentos actúan en diferentes lugares del proceso. Dado que se dirigen específicamente a las vías implicadas en el crecimiento del cáncer, se los conoce como terapias dirigidas.
A diferencia de muchos medicamentos contra el cáncer, estos fármacos a veces pueden funcionar en distintos tipos de cáncer. Además, puede haber menos preocupación por el desarrollo de resistencia como ocurre con tantos tratamientos disponibles actualmente. Dicho esto, las células normales cercanas a un tumor (el microambiente tumoral) pueden interferir con su efecto al producir proteínas que permiten que continúe la angiogénesis, y se cree que esta interferencia puede ser al menos parcialmente responsable de la menor eficacia de los medicamentos en humanos en comparación con lo que se ha observado en el laboratorio.
Algunos medicamentos actualmente disponibles y los cánceres para los que a veces se utilizan incluyen:
- Affinitor o Zortress (everolimus): cáncer de mama metastásico, tumores neuroendocrinos (del páncreas o PNET), cáncer de riñón, astrocitoma subependimario de células gigantes (un tumor cerebral benigno)
- Avastin (bevacizumab): cáncer de pulmón, cáncer de riñón y cáncer colorrectal.
- Caprelsa (vandetanib): Cáncer de tiroides (medular)
- Cometriq (cabozantinib): cáncer de riñón, cáncer medular de tiroides
- Cyramza (ramucirumab): cáncer de estómago, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón
- Inlyta (axitinib): cáncer de riñón
- Lenvima (mesilato de lenvatinib)
- Nexavar (sorafenib): cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de tiroides
- Revlimid (lenalidomida): mieloma múltiple, linfoma de células del manto
- Stivarga (regorafenib): tumores del estroma gastrointestinal, cáncer colorrectal
- Sutent (sunitinib): cáncer de riñón, tumores neuroendocrinos del páncreas, tumores del estroma gastrointestinal
- Synovir o Thalomid (talidomida): mieloma múltiple
- Votrient (pazopanib): sarcoma de tejidos blandos, cáncer de riñón
- Zaltrap (ziv-afibercept): cáncer colorrectal
Angiogénesis en combinación con otros tratamientos contra el cáncer
Los inhibidores de la angiogénesis suelen ser más eficaces cuando se combinan con otros tratamientos, como la quimioterapia. La razón por la que se hace esto es más fácil de entender si se analiza el mecanismo por el que actúan los inhibidores de la angiogénesis. Los inhibidores de la angiogénesis no matan las células cancerosas, sino que simplemente actúan para evitar que crezcan y se propaguen (hagan metástasis). Por lo tanto, para eliminar un tumor, es necesario combinar otros tratamientos con estos medicamentos.
Efectos secundarios
La angiogénesis tiene efectos secundarios comunes, como fatiga, diarrea, mala cicatrización de heridas e hipotiroidismo, pero a veces también puede provocar reacciones adversas graves. Algunas de ellas son:
- Hemorragia
- Coágulos de sangre
- Hipertensión
- Insuficiencia cardiaca
- Perforación del tracto digestivo
- Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, una afección cerebral que puede provocar dolores de cabeza, confusión, pérdida de la visión y convulsiones.
Dieta antiangiogénica
Se desconoce el papel de los alimentos antiangiogénicos (alimentos que tienen componentes que inhiben la angiogénesis) en el tratamiento del cáncer en humanos, aunque la investigación preclínica (investigación en el laboratorio y en animales) ha sugerido que la dieta podría desempeñar un papel. Sin embargo, cuando se habla de dieta, es importante destacar que una dieta antiangiogénica, incluso si en el futuro se descubre que ayuda a tratar el cáncer, no es un sustituto de los tratamientos estándar contra el cáncer.
Dicho esto, muchos alimentos que podrían clasificarse como antiangiogénicos forman parte de una dieta saludable recomendada por la mayoría de los oncólogos. Algunos de estos alimentos incluyen:
- Verduras crucíferas: brócoli, coliflor, col rizada, coles de Bruselas, rábanos.
- Alimentos cítricos: naranjas, limones, pomelos.
- Especias: Ajo, perejil, cúrcuma, nuez moscada.
- Bayas: Frambuesas, arándanos, moras, fresas.
Los estudios que analizan el papel de alimentos específicos en la salud y la enfermedad han sido contradictorios y, en ocasiones, decepcionantes, y parece que una dieta rica en una amplia variedad de alimentos que contengan diferentes fitoquímicos (sustancias químicas de origen vegetal) es clave. Por este motivo, el Instituto Estadounidense para la Investigación del Cáncer recomienda comer un “arcoíris” de alimentos todos los días. La dieta mediterránea se ha relacionado con un menor riesgo de muerte en general, y un estudio de 2019 descubrió que la dieta mediterránea es muy rica en alimentos antiangiogénicos.
Angiogénesis en otras afecciones de salud
La angiogénesis desempeña un papel no solo en el cáncer, sino también en muchas enfermedades. La angiogénesis desregulada es importante en:
- Aterosclerosis
- Retinopatía diabética
- Degeneración macular relacionada con la edad
- Algunas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide y la psoriasis.
Así como se ha demostrado que los tratamientos para detener o reducir la angiogénesis son eficaces en el tratamiento de algunos tipos de cáncer y podrían ayudar con algunas enfermedades oculares y afecciones autoinmunes, encontrar formas de estimular la angiogénesis podría resultar útil en la enfermedad cardíaca isquémica (enfermedad cardíaca debida a la falta de flujo sanguíneo en las arterias coronarias), las úlceras de la piel en personas con diabetes, la enfermedad vascular periférica y para promover la curación de heridas.
Una palabra de Health Life Guide
La investigación sobre la angiogénesis en el cáncer es fundamental, ya que desempeña un papel en el crecimiento y la propagación de todos los tipos de cáncer, así como de otras enfermedades. Dado que el proceso requiere el reclutamiento de células normales cerca de un tumor, se espera que la investigación que ahora se centra en el microambiente tisular arroje más luz sobre por qué la inhibición de la angiogénesis, hasta la fecha, ha dado lugar a respuestas poco óptimas en el tratamiento del cáncer.