Czym jest angiogeneza w raku?

Angiogeneza jest definiowana jako tworzenie nowych naczyń krwionośnych w celu wsparcia wzrostu tkanek. Jest konieczna w rozwoju dziecka i „dobra” w kontekście naprawy tkanek, ale zła w kontekście raka. Angiogeneza jest w rzeczywistości cechą charakterystyczną raka, ponieważ jest niezbędna zarówno do wzrostu (progresji), jak i rozprzestrzeniania się (przerzutów) raka. Zanim guz może urosnąć do rozmiaru większego niż kilka milimetrów, potrzebne są nowe naczynia krwionośne, aby zapewnić odpowiednie zaopatrzenie komórek w tlen i składniki odżywcze. Ponieważ guzy nie mogą rosnąć bez angiogenezy, leki określane jako angiogeneza są obecnie stosowane w przypadku kilku rodzajów raka.

Angiogeneza obejmuje kiełkowanie lub rozdzielanie nowych naczyń z naczyń krwionośnych, które już istnieją (istniejące naczynia krwionośne), w przeciwieństwie do terminu waskulogeneza, który oznacza „pochodzenie” nowych naczyń krwionośnych. Ze względu na swoje znaczenie, angiogeneza jest starannie regulowana zarówno przez substancje, które stymulują, jak i hamują proces.

Definicja i podstawy

Termin angiogeneza pochodzi od rdzenia angio, oznaczającego krew i genesis, oznaczającego formowanie. Termin lymphangiogeneza odnosi się do formowania zarówno nowych naczyń krwionośnych, jak i naczyń limfatycznych.

Historia

Hipotezę angiogenezy po raz pierwszy wysunięto kilka wieków temu, ale zależność wzrostu guza od angiogenezy nie była dobrze zrozumiana aż do wczesnych lat 70., kiedy Judah Folkman podejrzewał, że zapobieganie tworzeniu się nowych naczyń krwionośnych w małych nowotworach może zapobiec ich wzrostowi. Pierwszy lek hamujący angiogenezę został zatwierdzony w 2004 r.

Dobra kontra zła angiogeneza (normalna kontra nieprawidłowa)

Angiogeneza może być normalnym i zdrowym procesem organizmu, gdy potrzebne są nowe naczynia krwionośne. Występuje jako część wzrostu u dzieci, gdy wyściółka macicy jest złuszczana co miesiąc u kobiet miesiączkujących oraz gdy nowe naczynia krwionośne są potrzebne w procesie gojenia się ran. Naukowcy faktycznie szukają sposobów na zwiększenie angiogenezy w przypadku uszkodzenia tkanek, na przykład po zawale serca.

Angiogeneza oznacza w zasadzie to samo co neowaskularyzacja, choć neowaskularyzacja odnosi się do dowolnego rodzaju naczynia krwionośnego (tętnicy, żyły, naczyń włosowatych, naczyń limfatycznych).

Angiogeneza kontra waskulogeneza

Istnieje wiele terminów opisujących wzrost naczyń krwionośnych z pewnymi ważnymi różnicami. Angiogeneza odnosi się do wykorzystania istniejących już naczyń krwionośnych. Z kolei waskulogeneza odnosi się do de novo (oryginalnego) tworzenia naczyń krwionośnych w zarodku. Te de novo naczynia krwionośne powstają z niedojrzałych komórek znanych jako angioblasty, które różnicują się (dojrzewają) w komórki śródbłonka. (Istnieją jednak pewne badania sugerujące, że waskulogeneza może odgrywać rolę w niektórych nowotworach.)

Rola angiogenezy w rozwoju raka

Angiogeneza jest interesująca w przypadku raka, ponieważ nowotwory wymagają tworzenia nowych naczyń krwionośnych, aby rosnąć i dawać przerzuty. Aby nowotwory mogły urosnąć do rozmiarów większych niż około jeden milimetr (1 mm), musi nastąpić angiogeneza. Nowotwory robią to, wydzielając substancje, które stymulują angiogenezę, a tym samym wzrost nowotworu.

Rola w przerzutach (rozprzestrzenianiu)

Oprócz tego, że jest to proces niezbędny do wzrostu nowotworów i inwazji na sąsiednie tkanki, angiogeneza jest niezbędna do wystąpienia przerzutów . Aby komórki nowotworowe mogły podróżować i założyć nowy dom gdzieś poza swoim miejscem pochodzenia, muszą one przywieźć nowe naczynia krwionośne, aby wspomóc swój wzrost w nowych miejscach.

Proces angiogenezy

Proces angiogenezy obejmuje kilka etapów obejmujących komórki śródbłonka (komórki wyściełające naczynia). Należą do nich:

• Inicjacja: Proces angiogenezy musi zostać aktywowany przez jakiś sygnał (wcześniej uważa się, że naczynia krwionośne muszą się rozszerzyć i stać się bardziej przepuszczalne)
• Kiełkowanie i wzrost (proliferacja)
• Emigracja
• Formowanie rurki
• Różnicowanie (dojrzewanie)

Nowotwory rekrutują również komórki zwane perycytami, które odgrywają ważną rolę w zapewnianiu wsparcia nowym naczyniom krwionośnym.

Cały proces jest starannie regulowany przez białka, które mogą przechylić równowagę w jedną lub drugą stronę; aktywując lub hamując angiogenezę. Na każdym z tych etapów mikrośrodowisko guza, czyli normalna tkanka otaczająca guz, odgrywa kluczową rolę.

Kiedy to nastąpi

Zwykle angiogenezę można postrzegać jako „wyłączoną”. Kiedy nowe naczynia krwionośne są potrzebne do naprawy rany lub po menstruacji, proces może zostać „włączony” ponownie, ale zwykle na bardzo krótki okres czasu. Nawet kiedy angiogeneza jest „włączona”, jest ona jednak starannie regulowana przez sygnały w otaczającym środowisku.

Uważa się, że niedobór tlenu ( niedotlenienie ) w guzie stymuluje angiogenezę. Dzieje się tak, gdy stosunek powierzchni do objętości guza jest zbyt niski, aby sama dyfuzja mogła „odżywić” guz. W odpowiedzi na niedotlenienie komórki rakowe wysyłają wiadomości lub „sygnały” do naczyń krwionośnych znajdujących się w pobliżu, które stymulują naczynia do wzrostu nowych rozszerzeń, które będą zaopatrywać guz.

Jest to przykład tego, jak istotne jest mikrośrodowisko guza, gdyż komórki nowotworowe w rzeczywistości „rekrutują” zdrowe komórki ze swojego otoczenia, aby wspomóc swój wzrost.

(Szczegóły tej sygnalizacji wykraczają poza zakres tego artykułu, ale uważa się, że niedotlenienie w komórkach nowotworowych powoduje produkcję czynnika indukowanego niedotlenieniem. Ten czynnik z kolei zwiększa ekspresję genów (prowadzi do produkcji białek kodowanych przez geny), które prowadzą do angiogenezy. Jednym z tych genów jest VEGF.)

Jak to się dzieje

W odpowiedzi na niedotlenienie komórki nowotworowe mogą albo same wydzielać sygnały, albo wpływać na wydzielanie sygnałów przez inne komórki. Przykładem jednego z tych przekaźników jest VEGF, czyli czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego. VEGF z kolei wiąże się z receptorami VEGF na normalnych komórkach śródbłonka (komórkach wyściełających naczynia krwionośne), sygnalizując im wzrost (i zwiększając ich przeżywalność). W przypadku raka angiogeneza wymaga jednak zarówno czynników aktywujących, jak i hamowania czynników hamujących.

Regulacja angiogenezy

Użyliśmy przykładu VEGF powyżej, ale w rzeczywistości istnieją dziesiątki białek, które zarówno aktywują, jak i hamują angiogenezę. Podczas gdy zwiększona aktywność czynników aktywujących jest ważna, uważa się, że sama aktywacja nie wystarczy, aby angiogeneza wystąpiła w raku. Czynniki, które hamują wzrost naczyń krwionośnych, muszą również wykazywać mniejszą aktywność niż w przeciwnym razie.

Aktywacja i czynniki aktywujące

Istnieje wiele różnych białek, które mogą stymulować (aktywować angiogenezę) poprzez różne szlaki sygnałowe. Niektóre z nich obejmują:

• Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF): VEGF jest „wyrażany” w około 50% nowotworów
• Czynnik wzrostu pochodzący z płytek krwi (PDGF)
• Podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF)
• Transformujący czynnik wzrostu
• Czynnik martwicy nowotworu (TNF)
• Czynnik wzrostu naskórka
• Czynnik wzrostu hepatocytów
• Czynnik stymulujący kolonie granulocytów
• Czynnik wzrostu łożyska
• Interleukina-8
• Inne substancje, w tym inne cytokiny, enzymy rozkładające naczynia krwionośne i inne

Czynniki aktywujące często działają razem w rozwoju guza. Na przykład komórki śródbłonka, które są aktywowane przez VEGF, mogą wydzielać czynnik wzrostu pochodzący z płytek krwi. PDGF z kolei wiąże się z receptorami na perycytach (komórkach podporowych wymienionych powyżej). To wiązanie powoduje, że perycyty wydzielają więcej VEGF, co wzmacnia proces.

Inhibicja i inhibitory angiogenne

Istnieje również szereg substancji, które odgrywają rolę hamującą w zatrzymywaniu lub zapobieganiu angiogenezie. Niektóre z nich obejmują:

• Angiostatyna
• Endostatyna
• Interferon
• Czynnik płytkowy 4
• Białko trombospondyny-1 (białko to wydaje się hamować wzrost i migrację komórek śródbłonka oraz aktywuje enzymy powodujące śmierć komórek)
• Prolaktyna
• Interleukina-12

Jak zauważono, angiogeneza w raku wymaga zarówno aktywacji, jak i zmniejszonego hamowania czynników angiogenezy. Przykładem tego, jak to się dzieje, jest obecność mutacji TP53 (mutacje występujące w około połowie nowotworów). Gen p53 koduje białko (białko guza 53), które chroni przed rozwojem raka. Gdy białko jest nieprawidłowe (wytwarzane przez zmutowany gen), jednym ze skutków jest zmniejszona produkcja trombospondyny-1, czynnika hamującego.

Regulacja angiogenezy i przerzutów

Regulacja (równowaga czynników aktywujących i hamujących) angiogenezy może pomóc wyjaśnić, dlaczego nowotwory częściej rozprzestrzeniają się do niektórych tkanek (takich jak kości, wątroba lub płuca) niż do innych. Niektóre tkanki wytwarzają więcej czynników hamujących niż inne.

Rodzaje angiogenezy

Istnieją dwa główne typy angiogenezy (istnieją również mniej powszechne typy, których tutaj nie omawiamy):

• Kiełkująca angiogeneza: Kiełkująca angiogeneza jest najlepiej poznaną formą angiogenezy. Opisuje ona sposób, w jaki nowe naczynia krwionośne zasadniczo wyrastają z istniejących naczyń, podobnie jak wzrost gałęzi drzew w miarę ich zwiększania się.
• Rozdzielająca angiogeneza: Zwana również angiogenezą intususceptywną, rozdzielająca angiogeneza została po raz pierwszy opisana w 1986 r.

Ważne jest, aby pamiętać, że gdy angiogeneza jest wyzwalana przez niedotlenienie (jak w przypadku raka), wytwarzane naczynia krwionośne nie są „normalne”, lecz raczej strukturalnie nieprawidłowe, co oznacza, że ​​są nierównomiernie rozmieszczone w guzie. Nawet wtedy przepływ krwi może być nierównomierny i niespójny.

Angiogeneza i leczenie raka

Zajęcie się angiogenezą może odgrywać rolę w leczeniu poprzez stosowanie inhibitorów angiogenezy, ale ważne jest, aby pamiętać, że angiogeneza może również wpływać na inne metody leczenia. Na przykład tworzenie nowych naczyń krwionośnych (ponieważ różnią się one od normalnych naczyń krwionośnych) może zakłócać zdolność leków chemioterapeutycznych do dotarcia do guza.

Inhibitory angiogenezy

Inhibitory angiogenezy (leki przeciwangiogenne) to leki, które blokują zdolność guzów do tworzenia nowych naczyń krwionośnych, a tym samym do wzrostu i rozprzestrzeniania się. Te leki mogą zakłócać proces angiogenezy w kilku różnych punktach. Niektóre z tych leków hamują angiogenezę, wiążąc się bezpośrednio z VEGF (czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyniowego), tak że nie może on już wysyłać sygnałów stymulujących proces. Inne leki działają w różnych miejscach procesu. Ponieważ są one ukierunkowane konkretnie na ścieżki zaangażowane w rozwój raka, są określane jako terapie celowane.

W przeciwieństwie do wielu leków na raka, te leki mogą czasami działać na różne typy raka. Ponadto, może być mniej obaw o rozwój oporności, jak ma to miejsce w przypadku wielu obecnie dostępnych metod leczenia. To powiedziawszy, normalne komórki w pobliżu guza (mikrośrodowisko guza) mogą zakłócać ich działanie, wytwarzając białka, które umożliwiają kontynuację angiogenezy, i uważa się, że ta interferencja może być przynajmniej częściowo odpowiedzialna za niższą skuteczność leków u ludzi w porównaniu z tym, co zaobserwowano w laboratorium.

Niektóre obecnie dostępne leki i rodzaje nowotworów, w leczeniu których są czasami stosowane, to:

• Affinitor lub Zortress (ewerolimus): przerzutowy rak piersi, nowotwory neuroendokrynne (trzustki lub PNET), rak nerki, podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy gwiaździak (łagodny guz mózgu)
• Avastin (bevacizumab): rak płuc, rak nerki i rak jelita grubego.
• Caprelsa (wandetanib): rak tarczycy (rdzeniowy)
• Cometriq (kabozantynib): rak nerki, rak rdzeniasty tarczycy
• Cyramza (ramucirumab): rak żołądka, rak jelita grubego, rak płuc
• Inlyta (axitinib): rak nerki
• Lenvima (lenwatynib mesylan)
• Nexavar (sorafenib): rak nerki, rak wątroby, rak tarczycy
• Revlimid (lenalidomid): szpiczak mnogi, chłoniak płaszcza
• Stivarga (regorafenib): nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, rak jelita grubego
• Sutent (sunitynib): rak nerki, nowotwory neuroendokrynne trzustki, nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego
• Synovir lub Thalomid (talidomid): szpiczak mnogi
• Votrient (pazopanib): mięsak tkanek miękkich, rak nerki
• Zaltrap (ziv-afibercept): rak jelita grubego

Angiogeneza w połączeniu z innymi metodami leczenia raka

Inhibitory angiogenezy są zazwyczaj najskuteczniejsze w połączeniu z innymi metodami leczenia, takimi jak chemioterapia. Powód, dla którego tak się dzieje, jest łatwiejszy do zrozumienia, patrząc na mechanizm działania inhibitorów angiogenezy. Inhibitory angiogenezy nie zabijają komórek rakowych, ale po prostu zapobiegają ich wzrostowi i rozprzestrzenianiu się (przerzutom). Dlatego, aby pozbyć się guza, inne metody leczenia muszą być łączone z tymi lekami.

Skutki uboczne

Angiogeneza ma powszechne skutki uboczne, takie jak zmęczenie, biegunka, słabe gojenie się ran i niedoczynność tarczycy, ale czasami może również powodować poważne reakcje niepożądane. Niektóre z nich obejmują:

• Krwotok
• Skrzepy krwi
• Wysokie ciśnienie krwi
• Niewydolność serca
• Perforacja przewodu pokarmowego
• Zespół tylnej odwracalnej leukoencefalopatii, choroba mózgu, która może powodować bóle głowy, dezorientację, utratę wzroku i drgawki

Dieta antyangiogenna

Rola antyangiogennych produktów spożywczych (produktów spożywczych, które mają składniki hamujące angiogenezę) w leczeniu raka u ludzi jest nieznana, chociaż badania przedkliniczne (badania laboratoryjne i na zwierzętach) sugerują, że dieta może odgrywać rolę. Mówiąc o diecie, należy jednak podkreślić, że dieta antyangiogenna — nawet jeśli w przyszłości okaże się, że pomaga w leczeniu raka — nie jest substytutem standardowych metod leczenia raka.

To powiedziawszy, wiele produktów spożywczych, które można sklasyfikować jako antyangiogenne, jest częścią zdrowej diety zalecanej przez większość onkologów. Niektóre z tych produktów spożywczych obejmują:

• Warzywa krzyżowe: brokuły, kalafior, jarmuż, brukselka, rzodkiewka
• Produkty cytrusowe: pomarańcze, cytryny, grejpfruty
• Przyprawy: Czosnek, pietruszka, kurkuma, gałka muszkatołowa
• Jagody: Maliny, borówki, jeżyny, truskawki

Badania dotyczące roli konkretnych produktów spożywczych w zdrowiu i chorobie były mieszane i czasami rozczarowujące, a wydaje się, że dieta bogata w szeroką gamę produktów spożywczych zawierających różne fitochemikalia (substancje chemiczne pochodzenia roślinnego) jest kluczowa. Z tego powodu American Institute for Cancer Research zaleca spożywanie „tęczy” produktów spożywczych każdego dnia. Dieta śródziemnomorska została powiązana z niższym ryzykiem śmierci w ogólnym rozrachunku, a badanie z 2019 r. wykazało, że dieta śródziemnomorska jest bardzo bogata w produkty spożywcze o działaniu antyangiogennym.

Angiogeneza w innych schorzeniach

Angiogeneza odgrywa rolę nie tylko w raku, ale w wielu schorzeniach. Rozregulowana angiogeneza jest ważna w:

• Miażdżyca
• Retinopatia cukrzycowa
• Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem
• Niektóre choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów i łuszczyca

Podobnie jak stwierdzono, że terapie mające na celu zatrzymanie lub ograniczenie angiogenezy są skuteczne w leczeniu niektórych nowotworów i mogą pomóc w leczeniu niektórych chorób oczu i chorób autoimmunologicznych, tak też znalezienie sposobów na stymulację angiogenezy może okazać się pomocne w leczeniu choroby niedokrwiennej serca (choroby serca spowodowanej niedostatecznym przepływem krwi w tętnicach wieńcowych), owrzodzeń skóry u osób chorujących na cukrzycę, choroby naczyń obwodowych oraz w przyspieszaniu gojenia się ran.

Słowo od Health Life Guide

Badania nad angiogenezą w raku są krytyczne, ponieważ odgrywają rolę we wzroście i rozprzestrzenianiu się wszystkich typów raka, a także innych chorób. Ponieważ proces ten wymaga rekrutacji normalnych komórek w pobliżu guza, badania, które obecnie badają mikrośrodowisko tkanki, miejmy nadzieję, rzucą więcej światła na to, dlaczego hamowanie angiogenezy, jak dotąd, prowadziło do mniej niż optymalnych odpowiedzi w leczeniu raka.