Oprócz często omawianych mutacji genu BRCA, istnieje znaczna liczba innych odziedziczonych mutacji genów, które zwiększają ryzyko zachorowania na raka piersi. W rzeczywistości uważa się, że mutacje w ponad 100 genach przyczyniają się do ryzyka, a liczba mutacji innych niż BRCA, które zwiększają ryzyko zachorowania na raka piersi, prawdopodobnie wzrośnie wraz ze wzrostem naszej wiedzy na temat genetyki raka.
Oprócz mutacji genów BRCA1 i BRCA2, niektóre z nich obejmują mutacje w ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 i innych. Przyjrzyjmy się, jak ważne są te mutacje inne niż BRCA1/BRCA2 w rodzinnym raku piersi i niektórym cechom tych częściej występujących.
Spis treści
Dziedziczny rak piersi
Obecnie uważa się, że 5–10% przypadków raka piersi ma podłoże genetyczne lub rodzinne (choć liczba ta może ulec zmianie w miarę pogłębiania wiedzy), jednak nie wszystkie z tych nowotworów są spowodowane mutacjami BRCA.
W najlepszym przypadku (29%, a prawdopodobnie znacznie mniej) dziedzicznego raka piersi daje wynik pozytywny na mutacje genu BRCA1 lub BRCA2, a wiele osób decyduje się na wykonanie badań w celu wykrycia innych znanych zmian genetycznych.
Ponieważ wiedza naukowa na temat nowotworów dziedzicznych jest bardzo niepokojąca, a ponadto niejasna i niekompletna, warto zacząć od omówienia biologii mutacji genów i roli, jaką te zmiany w DNA odgrywają w rozwoju raka.
Mutacje genów dziedziczone i nabyte
Mówiąc o mutacjach, ważne jest rozróżnienie mutacji genów odziedziczonych i nabytych.
Nabyte lub somatyczne mutacje genów wzbudziły w ostatnich latach duże zainteresowanie, ponieważ te mutacje powodują zmiany, które napędzają wzrost raka. Terapie celowane, leki, które celują w określone ścieżki związane z tymi zmianami, znacznie poprawiły leczenie niektórych nowotworów, takich jak rak płuc.
Mutacje nabyte nie są jednak obecne od urodzenia, ale powstają w dowolnym momencie po urodzeniu w procesie przekształcania się komórki w komórkę rakową. Mutacje te dotyczą tylko niektórych komórek w ciele. Nie są dziedziczone po rodzicu, ale raczej „nabyte”, ponieważ DNA w komórkach jest narażone na uszkodzenia ze środowiska lub w wyniku normalnych procesów metabolicznych organizmu.
Natomiast mutacje dziedziczne lub mutacje linii zarodkowej to zmiany genetyczne, z którymi ludzie się rodzą i które są przekazywane od jednego lub obojga rodziców. Mutacje te wpływają na wszystkie komórki ciała. To właśnie te odziedziczone mutacje (i inne zmiany genetyczne) mogą zwiększać prawdopodobieństwo, że dana osoba zachoruje na raka i odpowiadają za to, co jest znane jako dziedziczny lub rodzinny rak piersi.
W jaki sposób dziedziczne mutacje genów zwiększają ryzyko zachorowania na raka?
Wiele osób zastanawia się, w jaki sposób nieprawidłowy gen lub kombinacja genów może prowadzić do raka piersi. Krótkie omówienie biologii jest pomocne w zrozumieniu wielu pytań, np. dlaczego nie każda osoba, u której występują te mutacje, zachoruje na raka.
Nasze DNA jest planem lub kodem, który jest używany do wytwarzania białek. Gdy mapa lub kod jest błędny (taki jak „literowanie” w konkretnym genie), podaje błędne wskazówki dotyczące syntezy białka. Nieprawidłowe białko nie jest wówczas w stanie wykonywać swojego zwykłego zadania. Nie wszystkie mutacje genów zwiększają ryzyko raka, a w rzeczywistości większość nie. Mutacje w genach odpowiedzialnych za wzrost i podział komórek, lub „mutacje napędowe”, są tym, co napędza wzrost nowotworów. Istnieją dwa główne typy genów, które po mutacji mogą prowadzić do niekontrolowanego wzrostu znanego jako rak: onkogeny i geny supresorowe guza.
Kilka genów związanych z wyższym ryzykiem raka piersi to geny supresorowe nowotworów . Geny te kodują białka, które naprawiają uszkodzenia DNA w komórkach (uszkodzenia spowodowane toksynami w środowisku lub normalnymi procesami metabolicznymi w komórkach), służą do eliminowania komórek, których nie można naprawić, lub regulują wzrost w inny sposób. Geny BRCA1 i BRCA2 to geny supresorowe nowotworów.
Wiele z tych genów jest autosomalnych recesywnych, co oznacza, że każda osoba dziedziczy jedną kopię genu od każdego rodzica, a obie kopie muszą zostać zmutowane, aby zwiększyć ryzyko zachorowania na raka. Mówiąc najprościej, oznacza to, że kombinacja czynników genetycznych i środowiskowych (nabyta mutacja w drugim genie) musi działać razem, aby doprowadzić do rozwoju raka. Dodatkowo, zwykle musi wystąpić kilka mutacji, aby komórka stała się komórką rakową .
Penetracja genów
Nie wszystkie mutacje genów lub zmiany genetyczne zwiększają ryzyko raka piersi w tym samym stopniu, a jest to ważna koncepcja dla każdego, kto rozważa testy genetyczne, zwłaszcza że wiele osób słyszało o bardzo wysokim ryzyku związanym z mutacjami BRCA. Penetracja genu jest definiowana jako odsetek osób z mutacją, u których wystąpi schorzenie (w tym przypadku rozwinie się rak piersi).
W przypadku niektórych mutacji ryzyko raka piersi jest bardzo wysokie. W przypadku innych ryzyko może być zwiększone tylko o współczynnik 1,5. Ważne jest, aby to zrozumieć, mówiąc o możliwych opcjach zapobiegawczych.
Epigenetyka
Innym ważnym pojęciem, które jest ważne dla zrozumienia genetyki i raka, choć zbyt złożonym, aby go tutaj szczegółowo omawiać, jest epigenetyka. Dowiedzieliśmy się, że zmiany w DNA, które nie obejmują zmian w parach zasad (nukleotydach) lub „literach” kodujących białko, mogą być równie ważne w rozwoju raka. Innymi słowy, zamiast zmian strukturalnych w szkielecie DNA, mogą występować zmiany molekularne, które zmieniają sposób odczytywania lub wyrażania wiadomości.
Mutacje genu innego niż BRCA
Mutacje genu BRCA są najlepiej znaną nieprawidłowością genetyczną związaną z rakiem piersi. Wiadomo jednak, że u niektórych kobiet, które ze względu na historię rodzinną są predysponowane do raka piersi, wyniki testów są ujemne.
Badanie z 2017 r. wykazało, że mutacje BRCA stanowiły tylko 9% do 29% dziedzicznych raków piersi. Nawet gdy wykonano testy na kolejne 20 do 40 znanych mutacji, tylko 4% do 11% kobiet uzyskało wynik pozytywny. Innymi słowy, 64% do 86% kobiet podejrzewanych o dziedzicznego raka piersi uzyskało wynik negatywny na obie mutacje BRCA i 20 do 40 innych.
Rodzinny rak piersi inny niż BRCA1/BRCA2
Nasza wiedza na temat mutacji genów, które zwiększają ryzyko raka piersi, jest nadal niekompletna, ale teraz wiemy, że istnieje co najmniej 72 mutacji genów powiązanych z dziedzicznym rakiem piersi. Uważa się, że te mutacje (i inne, jeszcze nieodkryte) są odpowiedzialne za 70% do 90% dziedzicznych raków piersi, których testy na mutacje genu BRCA dają wynik ujemny. Skrót BRCAX został wymyślony, aby opisać te inne mutacje, oznaczając rodzinnego raka piersi niezwiązanego z BRCA1 lub BRCA2.
Opisane poniżej nieprawidłowości genetyczne różnią się częstością występowania, stopniem ryzyka, rodzajem raka piersi, z którym są powiązane, oraz innymi nowotworami powiązanymi z mutacjami.
Większość tych nowotworów piersi ma podobne cechy (takie jak typ nowotworu, status receptora estrogenowego i status HER2) do niedziedzicznych lub sporadycznych nowotworów piersi, ale istnieją wyjątki. Na przykład niektóre mutacje są silniej związane z potrójnie ujemnym rakiem piersi, w tym mutacje w BARD1 , BRCA1 , BRCA2 , PALB2 i RAD51D .
Zmienność w obrębie mutacji
Nie wszyscy ludzie, którzy mają następujące mutacje genów, są tacy sami. Ogólnie rzecz biorąc, mogą istnieć setki sposobów, w jakie te geny są zmutowane. W niektórych przypadkach gen będzie produkował białka, które hamują wzrost guza, ale białka te nie będą działać tak dobrze, jak normalne białko. W przypadku innych mutacji białko może w ogóle nie być produkowane.
BRCA (krótki przegląd porównawczy)
Mutacje genu BRCA 1 i BRCA2 wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka piersi, a także niektórych innych nowotworów, chociaż ryzyko to nieco się różni w obu przypadkach.
Średnio u 72% kobiet, u których występują mutacje genu BRCA1, i u 69% kobiet, u których występują mutacje genu BRCA2, rak piersi rozwinie się przed ukończeniem 80. roku życia.
Ponadto rak piersi związany z tymi mutacjami może się różnić. Rak piersi u kobiet z mutacjami BRCA1 częściej jest potrójnie ujemny. Około 75% jest ujemnych pod względem receptora estrogenowego i rzadziej są dodatnie pod względem HER2. Częściej występują u nich również nowotwory o wyższym stopniu złośliwości. Natomiast rak piersi u kobiet z mutacjami BRCA2 jest podobny do raka u kobiet, które nie są nosicielkami mutacji genu BRCA.
Gen ATM (kinaza serynowo-treoninowa ATM)
Gen ATM koduje białka, które pomagają kontrolować tempo wzrostu komórek. Pomagają również w naprawie uszkodzonych komórek (komórek, które doznały uszkodzenia DNA z powodu toksyn) poprzez aktywację enzymów, które naprawiają te uszkodzenia.
Osoby, które mają dwie kopie zmutowanego genu, mają rzadki autosomalny recesywny zespół znany jako ataksja-teleangiektazja. W przypadku ataksji-teleangiektazji wadliwe białka nie tylko zwiększają ryzyko zachorowania na raka, ale także powodują, że niektóre komórki w mózgu obumierają zbyt wcześnie, co prowadzi do postępującej choroby neurodegeneracyjnej.
Osoby, u których występuje tylko jedna zmutowana kopia genu (około 1% populacji), mają od 20% do 60% ryzyka zachorowania na raka piersi w ciągu całego życia.
Uważa się, że osoby, u których występuje ta mutacja, są bardziej narażone na raka piersi w młodym wieku, a także na rozwój obustronnego raka piersi.
Badania przesiewowe w kierunku raka piersi za pomocą rezonansu magnetycznego piersi zaleca się rozpoczynać od 40. roku życia, a kobiety mogą rozważyć profilaktyczną mastektomię. Osoby z jednym zmutowanym genem ATM wydają się być również predysponowane do raka tarczycy i trzustki oraz są bardziej wrażliwe na promieniowanie.
PALB2
Mutacje w genie PALB2 są również ważną przyczyną dziedzicznego raka piersi. Gen PALB2 koduje białko, które działa w połączeniu z białkiem BRCA2, aby naprawić uszkodzone DNA w komórkach. Ogólnie rzecz biorąc, ryzyko zachorowania na raka piersi w ciągu życia z mutacją PALB2 wynosi aż 58%, chociaż może się różnić w zależności od wieku. Ryzyko jest 8-9 razy wyższe od przeciętnego dla kobiet poniżej 40 roku życia, ale około 5 razy wyższe od przeciętnego dla kobiet powyżej 60 roku życia.
Wśród kobiet posiadających jedną kopię genu, 14% zachoruje na raka piersi do 50. roku życia, a 35% do 70. roku życia (mniej niż w przypadku mutacji BRCA).
Osoby, u których występuje mutacja PALB2 i u których rozwinie się rak piersi, mogą mieć większe ryzyko zgonu z powodu tej choroby.
Osoby, które odziedziczą 2 kopie zmutowanego genu PALB2, cierpią na rodzaj niedokrwistości Fanconiego, charakteryzujący się bardzo niską liczbą czerwonych krwinek, białych krwinek i płytek krwi.
CZEK2
Gen CHEK2 koduje białko, które jest aktywowane, gdy dochodzi do uszkodzenia DNA. Aktywuje również inne geny zaangażowane w naprawę komórek.
Ryzyko wystąpienia mutacji CHEK2 w ciągu całego życia wynosi 20% w przypadku kobiety, która nie ma żadnego dotkniętego chorobą krewnego, 28% w przypadku kobiety, która ma jednego dotkniętego chorobą krewnego drugiego stopnia, 34% w przypadku kobiety, która ma jednego dotkniętego chorobą krewnego pierwszego stopnia i 44% w przypadku kobiety, która ma dotkniętego chorobą krewnego pierwszego i drugiego stopnia.
Zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet gen ten zwiększa ryzyko zachorowania na raka jelita grubego i chłoniaka nieziarniczego.
CDH1
Mutacje w genie CDH1 powodują schorzenie znane jako zespół dziedzicznego raka żołądka.
Osoby odziedziczające ten gen mają zwiększone ryzyko zachorowania na raka żołądka w ciągu całego życia aż do 80% i ryzyko zachorowania na raka zrazikowego piersi aż do 52%.
Gen koduje białko (kadherynę nabłonkową), które pomaga komórkom przylegać do siebie (jedną z różnic między komórkami nowotworowymi a komórkami normalnymi jest to, że komórki nowotworowe nie mają tych substancji chemicznych adhezyjnych, które sprawiają, że przylegają). Nowotwory u osób, które odziedziczyły tę mutację, są bardziej narażone na przerzuty.
PTEN
Mutacje w genie PTEN są jedną z częstszych mutacji genu supresora nowotworu. Gen koduje białka regulujące wzrost komórek, a także pomaga komórkom trzymać się razem.
Mutacje w genie wydają się zwiększać ryzyko oderwania się komórek nowotworowych od guza i przerzutów. PTEN jest związany z zespołem zwanym zespołem guza hamartoma PTEN, a także zespołem Cowden.
U kobiet, u których występuje mutacja PTEN, ryzyko zachorowania na raka piersi w ciągu całego życia wynosi aż 85%, a ponadto istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia łagodnych zmian piersi, takich jak zwyrodnienie włóknisto-torbielowate, adenoza i brodawczakowatość wewnątrzprzewodowa.
Mutacje te wiążą się również ze zwiększonym ryzykiem raka macicy (i łagodnych mięśniaków macicy), raka tarczycy, raka jelita grubego, czerniaka i raka prostaty.
Do objawów niezwiązanych z rakiem zalicza się duży rozmiar głowy (makrogefalia) i tendencję do tworzenia łagodnych guzów zwanych hamartomami .
STK11
Mutacje w STK11 są związane z chorobą genetyczną znaną jako zespół Peutza-Jeghera. STK11 to gen supresorowy nowotworu zaangażowany w wzrost komórek.
Oprócz zwiększonego ryzyka zachorowania na raka piersi (ryzyko w ciągu całego życia wynosi do 50%), zespół ten niesie ze sobą zwiększone ryzyko zachorowania na wiele nowotworów, w tym raka jelita grubego, trzustki, żołądka, jajników, płuc, macicy i inne.
Do chorób niezwiązanych z rakiem związanych z mutacją należą nienowotworowe polipy w przewodzie pokarmowym i układzie moczowym, piegi na twarzy i wewnątrz ust i inne. Badania przesiewowe w kierunku raka piersi są często zalecane kobietom od 20. roku życia, często z rezonansem magnetycznym z mammografią lub bez.
TP53
Gen TP53 koduje białka, które zatrzymują wzrost nieprawidłowych komórek.
Tego typu mutacje są niezwykle powszechne w przypadku nowotworów. Nabyte mutacje genu p53 występują w około 50% przypadków raka.
Mutacje dziedziczne są mniej powszechne i wiążą się z chorobami znanymi jako zespół Li-Fraumeni lub zespół podobny do Li-Fraumeni (który ma niższe ryzyko zachorowania na raka). Większość osób, które dziedziczą mutację, zapada na raka do 60. roku życia, a oprócz raka piersi, są podatne na rozwój raka kości, raka nadnerczy, raka trzustki, raka jelita grubego, raka wątroby, guzów mózgu, białaczki i innych. Nie jest niczym niezwykłym, że osoby z mutacją zapadają na więcej niż jeden nowotwór pierwotny.
Uważa się, że odziedziczone mutacje w genie p53 odpowiadają za około 1% przypadków dziedzicznego raka piersi. Raki piersi związane z mutacją są często HER2-dodatnie i mają wysoki stopień zaawansowania nowotworu.
Syndrom Lyncha
Zespół Lyncha, czyli dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością, jest związany z mutacjami w kilku różnych genach, w tym PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 i EPCAM.
W szczególności PMS2 wiąże się z dwukrotnie większym ryzykiem raka piersi. Gen ten działa jako gen supresorowy nowotworu, kodujący białko, które naprawia uszkodzone DNA.
Oprócz raka piersi, mutacje te niosą ze sobą wysokie ryzyko zachorowania na raka jelita grubego, jajników, macicy, żołądka, wątroby, pęcherzyka żółciowego, jelita cienkiego, nerek i mózgu.
Inne mutacje
Istnieje kilka innych mutacji genów związanych ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka piersi i oczekuje się, że w niedalekiej przyszłości zostanie odkrytych więcej. Niektóre z nich obejmują:
- BRIP1
- BARD1
- MRE11A
- NBN
- RAD50
- RAD51C
- SEC23B
- BLM
- MUTHY
Rak piersi i badania genetyczne
Obecnie dostępne są testy wykrywające mutacje genu BRCA, a także mutacje ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B i TP53, przy czym przewiduje się, że w najbliższej przyszłości obszar ten znacznie się rozszerzy.
Dostępność tych testów rodzi jednak wiele pytań. Na przykład, kto może mieć dziedzicznego raka piersi i kto powinien zostać przebadany? Co należy zrobić, jeśli wynik testu na jeden z tych genów jest pozytywny?
Najlepiej byłoby, gdyby jakiekolwiek testy były wykonywane wyłącznie pod kierunkiem i przy pomocy doradcy genetycznego . Istnieją dwa powody takiego stanu rzeczy.
Po pierwsze, dowiedzenie się, że jest się nosicielem mutacji, która może zwiększać ryzyko, może być druzgocące, a porady kogoś, kto zna zalecane metody leczenia i badania przesiewowe, są nieocenione.
Jak wspomniano wcześniej, niektóre mutacje wiążą się z wysokim ryzykiem, a inne z dużo niższym. Niektóre mutacje mogą budzić większe obawy na wcześniejszym etapie życia (powiedzmy, w wieku 20 lat), podczas gdy inne mogą nie wymagać wczesnego przesiewu. Doradca genetyczny może pomóc Ci dowiedzieć się, co jest obecnie zalecane w odniesieniu do przesiewu w kierunku Twojej konkretnej mutacji, biorąc pod uwagę wszelkie inne czynniki ryzyka, które możesz mieć.
Innym powodem, dla którego poradnictwo genetyczne jest tak ważne, jest to, że możesz mieć znaczne ryzyko zachorowania na raka piersi, nawet jeśli Twoje testy są negatywne. Jest jeszcze wiele do nauczenia, a doradca genetyczny może pomóc Ci przyjrzeć się historii Twojej rodziny, aby sprawdzić, czy możesz mieć wysokie ryzyko pomimo negatywnych wyników testów i odpowiednio zaplanować badania przesiewowe.
Wsparcie dla dziedzicznego raka piersi
Tak jak osoby, u których zdiagnozowano raka piersi, potrzebują wsparcia, tak samo potrzebują wsparcia osoby, które są nosicielami genów zwiększających ryzyko. Na szczęście istnieją organizacje, które skupiają się konkretnie na wspieraniu osób w takiej sytuacji.
Jedna z organizacji, FORCE (skrót od Facing Our Risk of Cancer Empowered), oferuje infolinię, tablicę ogłoszeń i informacje dla osób zmagających się z dziedzicznym nowotworem.
Inne organizacje i społeczności wsparcia pomagają ludziom radzić sobie z decyzjami związanymi z diagnozą dziedzicznego raka piersi.
Termin „ previvor ” został wymyślony przez FORCE, aby opisać osoby, które przeżyły predyspozycję do raka piersi. Jeśli to jest sytuacja, w której się znajdujesz, nie jesteś sam, a używając hashtagu #previvor, możesz znaleźć wiele innych osób na Twitterze i innych portalach społecznościowych.
Słowo od Health Life Guide
Może być przytłaczające dowiedzieć się o wielu różnych mutacjach genów, które zwiększają ryzyko raka piersi poza mutacjami BRCA, ale te „inne” mutacje mają ogromne znaczenie, wiedząc, że mutacje BRCA odpowiadają za względną mniejszość rodzinnych nowotworów piersi. Jednocześnie nauka zajmująca się dziedzicznym rakiem piersi jest wciąż w powijakach i jest wiele do nauczenia. Jeśli obawiasz się, że możesz mieć mutację lub dowiedziałeś się, że ją masz, pomocne jest, aby dowiedzieć się jak najwięcej. Organizacje zajmujące się rakiem dziedzicznym, takie jak FORCE, mogą nie tylko dostarczyć Ci dalszych informacji, ale także pomóc Ci nawiązać kontakt z innymi osobami, które stoją przed podróżą z podobnymi pytaniami i obawami.