Naukowcy badają edycję genów jako nowe lekarstwo na choroby krwi

Edycja genów wywróciła do góry nogami wiele dziedzin nauki, od tworzenia żywności wolnej od pestycydów po próby przywrócenia mamuta włochatego. Naukowcy próbują teraz naprawić błędy genetyczne, które powodują choroby, wykorzystując technologię zwaną CRISPR-CAS9, powszechnie nazywaną CRISPR.

Badanie opublikowane w styczniu w czasopiśmie The New England Journal of Medicine wykazało, że CRISPR może przyczynić się do powstania nowych metod leczenia chorób krwi, takich jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa.

U pacjentów ze zdiagnozowaną anemią sierpowatą występuje mutacja genu hemoglobiny — bogatego w żelazo białka w czerwonych krwinkach. Mutacja powoduje nieprawidłowo ukształtowane komórki krwi w kształcie litery C, które mają trudności z transportem tlenu do innych części ciała. Jej twarda i lepka struktura blokuje również przepływ krwi, co zwiększa ryzyko infekcji.

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa to dziedziczna choroba krwi, która dotyka około 100 000 Amerykanów rocznie, mówi Health Life Guide Alexis A. Thompson, MD, MPH , była prezes American Society of Hematology i pediatra hematolog w Feinberg School of Medicine na Northwestern University. Podczas gdy Thompson, która nie była zaangażowana w badanie, mówi, że dzieci wydają się stosunkowo normalne po urodzeniu, to dopiero w wieku od 6 do 12 miesięcy zaczynają rozwijać się u nich problemy.

„W młodszej grupie wiekowej pacjenci, u których występuje ból, silna gorączka lub infekcja, wymagają hospitalizacji, otrzymywania bardzo silnych leków i opuszczania szkoły” — mówi Thompson. „Wkraczając w dorosłość, mają problemy z ukończeniem edukacji, pójściem na studia lub utrzymaniem pracy”. Naukowcy próbują zmienić niektóre z tych wyników, wykorzystując CRISPR.

Strategia genetyczna przywraca produkcję hemoglobiny

Badanie objęło jednego pacjenta z niedokrwistością sierpowatokrwinkową i jednego pacjenta z beta-talasemią, chorobą krwi objawiającą się zmniejszoną produkcją hemoglobiny. 

Obaj pacjenci potrzebowali komórek macierzystych krwi, ale badanie miało na celu wykorzystanie ich komórek, a nie komórek od rodzeństwa. Kiedy komórki macierzyste krwi pobrano od pacjenta, naukowcy użyli CRISPR, który działa jak nożyczki molekularne, oraz pojedynczej cząsteczki RNA, CAS9, aby zlokalizować konkretny gen o nazwie BCL11A.

W tym badaniu naukowcy odcięli BCL11A, ponieważ działa on jak genetyczny przełącznik, który wyłącza gen produkujący płodową formę hemoglobiny. Włączając go ponownie, naukowcy reaktywowali produkcję hemoglobiny płodowej, która zastąpiła brakującą lub wadliwą hemoglobinę w czerwonych krwinkach obu pacjentów. Wszelkie pozostałe chore komórki zostały wyeliminowane za pomocą chemioterapii.

Poziom hemoglobiny pozostawał stabilny przez wiele miesięcy po leczeniu

Po sześciu i dwunastu miesiącach od zabiegu u obu pacjentów wykonano aspirację szpiku kostnego w celu zmierzenia liczby czerwonych krwinek obecnych w próbce kości.

Pierwszą pacjentką była 19-letnia kobieta, u której zdiagnozowano beta-talasemię. Cztery miesiące po ostatnim przeszczepie szpiku kostnego z komórkami macierzystymi poddanymi edycji genetycznej poziom hemoglobiny ustabilizował się i pozostał stabilny podczas ostatniej wizyty kontrolnej. Chociaż początkowo doświadczyła poważnych skutków ubocznych leczenia (zapalenie płuc i choroba wątroby), ustąpiły one po kilku tygodniach.

Drugą pacjentką była 33-letnia kobieta z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Piętnaście miesięcy po zabiegu poziom hemoglobiny płodowej wzrósł z 9,1% do 43,2%. Jej zmutowane poziomy hemoglobiny spowodowane niedokrwistością sierpowatokrwinkową spadły z 74,1% do 52,3%. Chociaż wystąpiły u niej trzy poważne skutki uboczne (posocznica, kamica żółciowa i ból brzucha), ustąpiły one po leczeniu.

Jedną z głównych zalet tego podejścia, w porównaniu z tradycyjnymi metodami leczenia tych chorób krwi, jest wykorzystanie komórek pacjenta, bez potrzeby oddawania krwi.

„Komórkami tego samego pacjenta można manipulować i przeszczepiać je bez ryzyka odrzucenia lub wywołania reakcji immunologicznej u dawcy (choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi)” – powiedział w oświadczeniu dr Damiano Rondelli, profesor hematologii im. Michaela Reese’a na University of Illinois w Chicago College of Medicine.

Od czasu publikacji naukowcy rozszerzyli swoją pracę na ośmiu kolejnych pacjentów — sześciu z beta-talasemią i trzech z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Ich obecne wyniki są zgodne z wynikami pierwszych dwóch pacjentów w badaniu.

Obecne leczenie niedokrwistości sierpowatokrwinkowej

Obecnie zatwierdzoną przez FDA metodą leczenia niedokrwistości sierpowatokrwinkowej jest przeszczep szpiku kostnego. Jednak ta procedura wymaga, aby pacjent miał rodzeństwo, którego tkanka idealnie pasuje do jego.

Thompson mówi, że głównym wyzwaniem w leczeniu jest to, że jedno na czworo rodzeństwa nie ma tego samego typu tkanki. Nawet jeśli przeszczep szpiku kostnego zostanie wykonany, występują również poważne skutki uboczne procedury, w tym niepowodzenie przeszczepu, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi i śmierć.

Jeśli przeszczepy szpiku kostnego nie wchodzą w grę, alternatywnym leczeniem jest przeszczep identyczny haploidalnie. „Odniesiono sukces w przypadku przeszczepów identycznych haploidalnie, w których typ tkanki jest częściowo dopasowany, ale przeszczep przeprowadza się w zupełnie inny sposób, aby uzyskać wszczepienie z powikłaniami” — mówi Thompson. Jednak mówi, że tylko mniejszość pacjentów kwalifikuje się do tego leczenia.

Ze względu na ograniczenia i ograniczenia związane z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, Thompson mówi, że była pewna dyskusja na temat tego, aby pacjenci służyli jako ich dawcy. W tym bieżącym badaniu autorzy rozważają edycję genów jako potencjalną drogę do tego typu leczenia.

Jak leczenie genetyczne może pomóc

Każdy może odziedziczyć niedokrwistość sierpowatokrwinkową, ale jest ona szczególnie powszechna u: 

• Osoby pochodzenia afrykańskiego, w tym Afroamerykanie
• Amerykanie pochodzenia hiszpańskiego z Ameryki Środkowej i Południowej
• Ludzie pochodzenia bliskowschodniego, azjatyckiego, indyjskiego i śródziemnomorskiego

W USA wszystkie dzieci urodzone w tym kraju są badane pod kątem niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, co daje im duże szanse na wczesne leczenie. Jednak kilka scenariuszy utrudnia diagnozę każdego przypadku. Thompson mówi, że rodziny, które imigrowały do ​​USA, mogą mieć starsze dzieci, które nie zostały przebadane, a także rodziców, którzy nie są świadomi swojego statusu nosiciela, dopóki nie urodzi im się dziecko z tą chorobą.

Pomimo niedoskonałości badań przesiewowych, kraje uprzemysłowione poprawiły swoje prognozy dotyczące niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. „Dziś dziecko urodzone w Stanach Zjednoczonych ma 95% szans na przeżycie do wieku dorosłego, a to samo dotyczy innych zaradnych krajów, takich jak Zjednoczone Królestwo” – mówi Thompson.

Thompson uważa jednak, że patrząc z globalnej perspektywy, kraje o niskich i średnich dochodach mogą nie oferować tych samych metod leczenia, które są obecnie dostępne w takich krajach jak USA. Dodaje, że ponad połowa dzieci chorych na niedokrwistość sierpowatokrwinkową w Afryce Subsaharyjskiej nie dożyje piątych urodzin.

Wyniki badań wskazują, że edycja genów może sprawić, że leczenie niedokrwistości sierpowatokrwinkowej stanie się szerzej dostępne.

„Mamy nadzieję, że ta terapia będzie dostępna i niedroga w wielu krajach o niskich i średnich dochodach, na Bliskim Wschodzie, w Afryce i Indiach oraz będzie miała istotny wpływ na życie wielu osób w tych obszarach” – powiedział Rondelli.