Pesquisadores usam medicamento quimioterápico para fazer avanço na perda auditiva potencial

Pesquisadores da Creighton University School of Medicine identificaram um medicamento que pode proteger contra perda auditiva em camundongos, e eles acham que pode funcionar em humanos também. A melhor parte: é um medicamento que já está no mercado.

As descobertas, publicadas no periódico Science Advances, são um avanço potencial para aproximadamente 466 milhões de pessoas no mundo todo com perda auditiva incapacitante. Elas se concentram no uso de um medicamento quimioterápico chamado Tafinlar (dabrafenibe).

“Estamos muito animados com nossos resultados iniciais até agora”, disse o autor principal do estudo, Matthew Ingersoll, PhD , um bolsista de pós-doutorado da Creighton, à Health Life Guide. “Obviamente, eles estão em camundongos. No entanto, como o dabrafenibe já é um medicamento aprovado pela FDA e tem efeitos colaterais mínimos — erupção cutânea é um dos piores efeitos colaterais que algumas pessoas têm — esperamos poder levá-lo aos ensaios clínicos mais rápido. Acho que ele tem muitas aplicações no futuro.” 

Tipos de perda auditiva

Às vezes, a perda auditiva pode ser temporária, como quando causada por uma infecção no ouvido. Esses casos geralmente podem ser tratados com antibióticos. Outras vezes, a perda auditiva é permanente.

Isso ocorre porque as delicadas células ciliadas no ouvido interno que nos ajudam a ouvir não se regeneram e não podem ser reparadas ou substituídas. Aparelhos auditivos e implantes cocleares são dispositivos que podem imitar o processo auditivo, mas atualmente não há medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para perda auditiva. 

No entanto, há alguns compostos candidatos em ensaios pré-clínicos e clínicos. Destes candidatos, tanto o tiossulfato de sódio quanto o esteroide dexametasona mostraram alguns benefícios moderados, embora não consistentes. 

“A perda auditiva é uma necessidade médica realmente importante”, Tal Tietz, PhD , professor assistente do Departamento de Farmacologia e Neurociência da Faculdade de Medicina da Universidade Creighton e líder do estudo do grupo, conta à Health Life Guide. “Cinco a 10% da população tem alguma perda auditiva causada pela exposição ao ruído, envelhecimento e também quimioterapia.” 

Teitz explica que não está completamente claro o motivo, mas as células renais, cerebrais e ciliadas — incluindo as células ciliadas do ouvido — são mais sensíveis e suscetíveis à toxicidade do medicamento quimioterápico cisplatina do que outros tecidos do corpo. 

Segundo Ingersoll, isso ocorre porque a quimioterapia não foi projetada para ter alvos específicos.

“O que você precisa entender sobre os medicamentos quimioterápicos é que eles atacam células cancerígenas, que são basicamente suas células que acabaram de se tornar desonestas”, ele diz. “É difícil encontrar medicamentos quimioterápicos que visem especificamente as células cancerígenas e não causem danos em nenhum outro lugar do corpo. É isso que está acontecendo com a cisplatina. Sim, ela é muito eficaz em matar as células tumorais, mas não é muito específica para elas. Ela também prejudica outras partes do corpo, incluindo suas células auditivas.” 

Pesquisas anteriores descobriram que a perda auditiva afeta de 40% a 60% dos pacientes adultos e pediátricos após quimioterapia com cisplatina, que é usada para tratar muitos tipos de cânceres tumorais sólidos, incluindo bexiga, pulmão, pâncreas, testículo, neuroblastoma e ovário. Tietz, que passou mais de 25 anos estudando o câncer, estima que a cisplatina seja usada em cerca de 10% a 20% de todos os tratamentos de câncer, isoladamente ou em combinação com outros medicamentos. 

Um avanço para a perda auditiva

Teitz estuda perda auditiva induzida por cisplatina e ruído há cerca de oito anos, primeiro no St. Jude Children’s Research Hospital e agora na Creighton University. Durante esse tempo, ela e seus colegas examinaram milhares de compostos. Eles se concentraram principalmente em medicamentos já aprovados pelo FDA. 

Reaproveitar medicamentos aprovados pela FDA surgiu como uma estratégia atraente e econômica na medicina. Os compostos químicos já foram desenvolvidos e são comprovadamente seguros e eficazes em humanos, economizando anos e dezenas ou centenas de milhões de dólares do custo total de levar um medicamento ao mercado. 

Teitz e sua equipe encontraram resultados promissores com dabrafenib, um inibidor da proteína cinase BRAF. O FDA aprovou o dabrafenib em 2013 como um tratamento oral para tipos de melanoma com mutação BRAF.  

O dabrafenib também inibe a via da cinase BRAF que previne a morte de células ciliadas nos ouvidos internos de camundongos. Seis outros medicamentos na via de sinalização BRAF também mostraram proteção significativa contra a perda de células induzida por cisplatina, de acordo com um anúncio de estudo. 

Teitz e sua equipe deram aos camundongos 100 mg/kg de peso corporal de dabrafenibe, uma dosagem não tóxica que é comparável à dose diária aprovada para humanos, duas vezes ao dia por três dias: 45 minutos antes do tratamento com cisplatina e depois 24 e 48 horas depois. Isso foi o suficiente para ver uma proteção auditiva clinicamente significativa. A proteção pode ser ainda maior quando combinada com outros medicamentos. 

Ingersoll está encorajado por suas descobertas, explicando que alguns pacientes tomam dabrafenibe por até um ano. Teitz acrescenta que, como é bem tolerado por muitos, isso o torna um bom candidato para avançar por meio de ensaios clínicos de audição. O fato de o dabrafenibe ser administrado por via oral significa que é o método de tratamento menos invasivo e mais portátil, oferecendo um potencial de tratamento ainda maior. Também é econômico em relação a outros medicamentos contra o câncer. 

Mais importante, os pesquisadores descobriram que o dabrafenib não interfere na eficácia da cisplatina em matar tumores e, em alguns casos, trabalhou com a cisplatina para aumentar a morte de células tumorais. O dabrafenib também penetra na barreira hematoencefálica, um grande obstáculo para o desenvolvimento de medicamentos para perda auditiva. 

Os pesquisadores também exploraram se o dabrafenibe poderia oferecer proteção auditiva após exposição inesperada a ruído prejudicial. Isso significava expor os camundongos a duas horas de ruído a 100 decibéis, um nível de ruído que pode causar danos permanentes. Teitz descreve isso como o som de um cortador de grama típico funcionando constantemente. Alguns camundongos receberam dabrafenibe 24 horas após a exposição ao ruído, e outros receberam dabrafenibe em combinação com o composto oral AZD5438, outro medicamento que os pesquisadores identificaram para proteção auditiva. O dabrafenibe sozinho ofereceu proteção auditiva aos camundongos após a exposição ao ruído, e os camundongos tiveram proteção quase total contra ruído quando combinados com AZD5438. 

“Ao combinar esses dois medicamentos e ver que eles funcionam bem juntos, podemos realmente diminuir a dose de ambos”, diz Ingersoll. “Isso ajuda a reduzir quaisquer efeitos colaterais que o paciente possa ter, e é muito mais fácil para os pacientes.” 

Implicações globais

O próximo passo para Teitz e sua equipe é conduzir mais estudos pré-clínicos em animais. Eles querem reunir mais dados sobre a dosagem e o cronograma ideais de dabrafenibe para perda auditiva induzida por cisplatina. Eles também estão tentando determinar o melhor plano de tratamento para perda auditiva induzida por ruído.

“Às vezes, você pode prever quando estará em um ambiente barulhento, mas às vezes não”, diz Ingersoll. “Mesmo quando não é possível, nosso regime combinado de medicamentos com dabrafenibe e AZD5438 realmente deu proteção completa em camundongos quando administrado 24 horas após a exposição ao ruído, o que é realmente um grande negócio. Atualmente, não há medicamentos no mercado que possam fazer isso.”

Teitz diz que administrar dabrafenibe pode oferecer proteção auditiva para pessoas que são expostas repentina ou inesperadamente a altos níveis de ruído, incluindo aquelas que trabalham em construção, paisagismo, manufatura, aeroportos e soldados no campo de batalha. Os pesquisadores receberam uma bolsa do National Institutes of Health (NIH) para pesquisar quantas horas ou dias após a exposição ao ruído o dabrafenibe pode ser administrado e ainda ser eficaz. Teitz espera colaborar com os militares e então levar o dabrafenibe ao público em geral.  

Além de estudar o efeito do dabrafenib nas células auditivas, Teitz e sua equipe também estão testando para ver se a combinação de dabrafenib e AZD5438 também pode prevenir a toxicidade renal, outro efeito colateral comum da quimioterapia com cisplatina. É muito cedo para dizer, mas Teitz espera que o que funciona para as células ciliadas da orelha também funcione para o rim para criar um cenário ganha-ganha.