Outre les mutations génétiques BRCA dont on parle souvent, il existe un nombre important d’ autres mutations génétiques héréditaires qui augmentent le risque de développer un cancer du sein. En fait, on pense que des mutations dans plus de 100 gènes contribuent au risque, et le nombre de mutations génétiques non BRCA qui augmentent le risque de cancer du sein devrait augmenter à mesure que nos connaissances sur la génétique du cancer s’améliorent
Outre les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, certaines d’entre elles incluent des mutations dans ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2, etc. Examinons l’importance de ces mutations non BRCA1/BRCA2 dans le cancer du sein familial et certaines des caractéristiques de celles qui sont les plus fréquemment observées.
Table des matières
Cancer du sein héréditaire
On estime actuellement que 5 à 10 % des cancers du sein sont génétiques ou familiaux (bien que ce chiffre puisse changer à mesure que nous en saurons davantage), mais tous ces cancers ne sont pas dus à des mutations BRCA.
Au maximum, 29 % (et probablement beaucoup moins) des cancers du sein héréditaires sont positifs aux tests de mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2, et de nombreuses personnes effectuent des tests pour les autres changements génétiques connus.
Étant donné que la science derrière le cancer héréditaire est très anxiogène, pour ne pas dire confuse et incomplète, il est utile de commencer par parler de la biologie des mutations génétiques et de la manière dont ces changements dans l’ADN jouent un rôle dans le développement du cancer.
Mutations génétiques héréditaires et acquises
Lorsqu’on parle de mutations, il est important de faire la distinction entre les mutations génétiques héréditaires et acquises.
Les mutations génétiques acquises ou somatiques ont fait l’objet d’une attention particulière ces dernières années, car elles provoquent des changements qui favorisent la croissance du cancer. Les thérapies ciblées, c’est-à-dire des médicaments qui ciblent des voies spécifiques liées à ces changements, ont considérablement amélioré le traitement de certains cancers comme le cancer du poumon.
Les mutations acquises ne sont toutefois pas présentes dès la naissance, mais se forment à tout moment après la naissance, au cours du processus de transformation d’une cellule en cellule cancéreuse. Ces mutations n’affectent que certaines cellules du corps. Elles ne sont pas héritées d’un parent, mais plutôt « acquises » lorsque l’ADN des cellules est exposé à des dommages causés par l’environnement ou par les processus métaboliques normaux du corps.
Les mutations héréditaires, ou mutations germinales, sont des changements génétiques avec lesquels les personnes naissent et qui sont transmis par l’un ou les deux parents. Ces mutations affectent toutes les cellules du corps. Ce sont ces mutations héréditaires (et d’autres changements génétiques) qui peuvent augmenter le risque qu’une personne développe un cancer et sont à l’origine de ce que l’on appelle le cancer du sein héréditaire ou familial.
Comment les mutations génétiques héréditaires augmentent-elles le risque de cancer ?
De nombreuses personnes se demandent comment exactement un gène anormal ou une combinaison de gènes peuvent conduire au cancer du sein, et une brève discussion sur la biologie est utile pour comprendre de nombreuses questions, comme par exemple pourquoi toutes les personnes atteintes de ces mutations ne développent pas de cancer.
Notre ADN est un plan ou un code utilisé pour fabriquer des protéines. Lorsque la carte ou le code est erroné (comme le « lettrage » d’un gène particulier), il donne de mauvaises indications pour synthétiser une protéine. La protéine anormale est alors incapable d’accomplir sa tâche habituelle. Toutes les mutations génétiques n’augmentent pas le risque de cancer et, en fait, la plupart ne le font pas. Les mutations des gènes responsables de la croissance et de la division des cellules, ou « mutations motrices », sont à l’origine de la croissance des cancers. Il existe deux principaux types de gènes qui, lorsqu’ils mutent, peuvent entraîner une croissance incontrôlée connue sous le nom de cancer : les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs.
Plusieurs gènes associés à un risque plus élevé de cancer du sein sont des gènes suppresseurs de tumeurs . Ces gènes codent des protéines qui ont pour fonction de réparer les dommages causés à l’ADN des cellules (dommages causés par des toxines présentes dans l’environnement ou par les processus métaboliques normaux des cellules), d’éliminer les cellules qui ne peuvent pas être réparées ou de réguler la croissance d’une autre manière. Les gènes BRCA1 et BRCA2 sont des gènes suppresseurs de tumeurs.
La plupart de ces gènes sont autosomiques récessifs, ce qui signifie que chaque personne hérite d’une copie du gène de chacun de ses parents, et que les deux copies doivent être mutées pour augmenter le risque de cancer. En termes simples, cela signifie qu’une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux (une mutation acquise dans l’autre gène) doit agir ensemble pour entraîner le développement d’un cancer. De plus, plusieurs mutations doivent généralement se produire pour qu’une cellule devienne une cellule cancéreuse .
Pénétration des gènes
Toutes les mutations génétiques ou changements génétiques n’augmentent pas le risque de cancer du sein dans la même mesure, et il s’agit d’un concept important pour quiconque envisage de recourir à un test génétique, d’autant plus que de nombreuses personnes ont entendu parler du risque très élevé conféré par les mutations du gène BRCA. La pénétrance génétique est définie comme la proportion de personnes porteuses d’une mutation qui souffriront de la maladie (dans ce cas, développeront un cancer du sein).
Pour certaines mutations, le risque de cancer du sein est très élevé. Pour d’autres, le risque peut être augmenté d’un facteur 1,5 seulement. Il est important de comprendre cela lorsqu’on parle d’options préventives possibles.
Épigénétique
Un autre concept important pour comprendre la génétique et le cancer, bien que trop complexe pour être exploré en détail ici, est celui de l’épigénétique. Nous avons appris que les changements dans l’ADN qui n’impliquent pas de changements dans les paires de bases (nucléotides) ou les « lettres » qui codent pour une protéine, peuvent être tout aussi importants dans le développement du cancer. En d’autres termes, au lieu de changements structurels dans la structure de l’ADN, il peut y avoir des changements moléculaires qui modifient la façon dont le message est lu ou exprimé.
Mutations génétiques non BRCA
Les mutations du gène BRCA sont l’anomalie génétique la plus connue associée au cancer du sein, mais il est clair qu’il existe des femmes prédisposées au cancer du sein en raison de leurs antécédents familiaux et dont le test est négatif.
Une étude de 2017 a révélé que les mutations du gène BRCA ne représentaient que 9 à 29 % des cancers du sein héréditaires. Cependant, même lorsque des tests ont été effectués pour 20 à 40 autres mutations connues, seulement 4 à 11 % des femmes ont été testées positives. En d’autres termes, 64 à 86 % des femmes soupçonnées d’avoir un cancer du sein héréditaire ont été testées négatives pour les deux mutations du gène BRCA et 20 à 40 autres.
Cancer du sein familial non BRCA1/BRCA2
Nos connaissances sur les mutations génétiques qui augmentent le risque de cancer du sein sont encore incomplètes, mais nous savons désormais qu’il existe au moins 72 mutations génétiques liées au cancer du sein héréditaire. Ces mutations (et d’autres encore inconnues) seraient responsables de 70 à 90 % des cancers du sein héréditaires dont les tests sont négatifs pour les mutations du gène BRCA. L’acronyme BRCAX a été inventé pour décrire ces autres mutations, signifiant cancer du sein familial non lié au gène BRCA1 ou BRCA2.
Les anomalies génétiques ci-dessous diffèrent par leur fréquence, le niveau de risque associé, le type de cancer du sein auquel elles sont liées et d’autres cancers associés aux mutations.
La plupart de ces cancers du sein présentent des caractéristiques similaires (comme le type de cancer, le statut des récepteurs aux œstrogènes et le statut HER2) aux cancers du sein non héréditaires ou sporadiques, mais il existe des exceptions. Par exemple, certaines mutations sont plus fortement associées au cancer du sein triple négatif, notamment les mutations de BARD1 , BRCA1 , BRCA2 , PALB2 et RAD51D .
Variabilité au sein des mutations
Les personnes atteintes des mutations génétiques suivantes ne sont pas toutes identiques. En général, ces gènes peuvent être mutés de plusieurs centaines de façons. Dans certains cas, le gène produira des protéines qui inhibent la croissance tumorale, mais ces protéines ne fonctionneront pas aussi bien que la protéine normale. Dans d’autres cas, la protéine peut ne pas être produite du tout.
BRCA (Brève revue à des fins de comparaison)
Les mutations des gènes BRCA 1 et BRCA2 sont toutes deux associées à un risque accru de développer un cancer du sein, ainsi que d’autres cancers, bien que les deux diffèrent quelque peu en termes de risque.
En moyenne, 72 % des femmes porteuses de mutations du gène BRCA1 et 69 % des femmes porteuses de mutations du gène BRCA2 développeront un cancer du sein avant l’âge de 80 ans.
De plus, les cancers du sein associés à ces mutations peuvent différer. Les cancers du sein chez les femmes porteuses de mutations du gène BRCA1 sont plus susceptibles d’être triplement négatifs. Environ 75 % d’entre elles sont négatives pour les récepteurs d’œstrogènes et elles sont également moins susceptibles d’être positives pour le gène HER2. Elles sont également plus susceptibles d’avoir un grade tumoral plus élevé. Les cancers du sein chez les femmes porteuses de mutations du gène BRCA2, en revanche, sont similaires aux cancers chez les femmes qui ne sont pas porteuses de mutations du gène BRCA.
Gène ATM (sérine/thréonine kinase ATM)
Le gène ATM code des protéines qui aident à contrôler le taux de croissance des cellules. Elles participent également à la réparation des cellules endommagées (cellules dont l’ADN a été endommagé par des toxines) en activant des enzymes qui réparent ces dommages.
Les personnes porteuses de deux copies du gène muté souffrent d’un syndrome autosomique récessif rare appelé ataxie-télangiectasie. Dans ce cas, les protéines défectueuses augmentent non seulement le risque de cancer, mais provoquent également la mort prématurée de certaines cellules du cerveau, ce qui entraîne une maladie neurodégénérative progressive.
Les personnes qui n’ont qu’une seule copie mutée du gène (environ 1 % de la population) ont un risque de 20 à 60 % au cours de leur vie de développer un cancer du sein.
On pense que les personnes porteuses de cette mutation sont prédisposées au cancer du sein à un âge précoce, ainsi qu’au développement d’un cancer du sein bilatéral.
Le dépistage du cancer du sein par IRM mammaire est recommandé à partir de 40 ans, et les femmes peuvent envisager une mastectomie préventive. Les personnes porteuses d’un gène ATM muté semblent également être prédisposées aux cancers de la thyroïde et du pancréas et sont plus sensibles aux radiations.
PALB2
Les mutations du gène PALB2 sont également une cause importante de cancer du sein héréditaire. Le gène PALB2 code une protéine qui fonctionne en conjonction avec la protéine BRCA2 pour réparer l’ADN endommagé dans les cellules. Globalement, le risque à vie de cancer du sein avec une mutation PALB2 est aussi élevé que 58 %, bien que ce chiffre puisse varier selon l’âge. Le risque est 8 à 9 fois plus élevé que la moyenne pour les femmes de moins de 40 ans, mais environ 5 fois plus élevé que la moyenne pour les femmes de plus de 60 ans.
Parmi celles qui portent une copie du gène, 14 % développeront un cancer du sein avant 50 ans et 35 % avant 70 ans (moins qu’avec les mutations BRCA).
Les personnes porteuses d’une mutation du gène PALB2 et qui développent un cancer du sein peuvent avoir un risque plus élevé de mourir de la maladie.
Les personnes qui héritent de 2 copies du gène PALB2 muté souffrent d’un type d’anémie de Fanconi caractérisé par un très faible nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes.
CHEK2
Le gène CHEK2 code une protéine qui s’active lorsque l’ADN est endommagé. Il active également d’autres gènes impliqués dans la réparation cellulaire.
Les risques à vie pour les porteurs de mutations tronquantes du gène CHEK2 sont de 20 % pour une femme sans parent affecté, de 28 % pour une femme ayant un parent au deuxième degré affecté, de 34 % pour une femme ayant un parent au premier degré affecté et de 44 % pour une femme ayant un parent au premier et au deuxième degré affecté
Tant chez les hommes que chez les femmes, le gène augmente également le risque de cancer du côlon et de lymphome non hodgkinien.
CDH1
Les mutations du gène CDH1 provoquent une maladie connue sous le nom de syndrome de cancer gastrique héréditaire.
Les personnes qui héritent de ce gène ont un risque à vie allant jusqu’à 80 % de développer un cancer de l’estomac et jusqu’à 52 % de développer un cancer du sein lobulaire.
Le gène code pour une protéine (cadhérine épithéliale) qui aide les cellules à adhérer les unes aux autres (l’une des différences entre les cellules cancéreuses et les cellules normales est que les cellules cancéreuses ne possèdent pas ces substances chimiques d’adhésion qui les font adhérer). Les cancers chez les personnes qui héritent de cette mutation sont plus susceptibles de métastaser.
PTEN
Les mutations du gène PTEN sont l’une des mutations les plus courantes des gènes suppresseurs de tumeurs. Le gène code pour des protéines qui régulent la croissance des cellules et aident également les cellules à se lier entre elles.
Les mutations du gène semblent augmenter le risque de détachement des cellules cancéreuses d’une tumeur et de métastase. Le PTEN est associé à un syndrome appelé syndrome tumoral hamartomateux PTEN ainsi qu’au syndrome de Cowden
Les femmes porteuses d’une mutation PTEN ont un risque à vie de développer un cancer du sein allant jusqu’à 85 %, et présentent également un risque accru de modifications mammaires bénignes telles que la maladie fibrokystique, l’adénose et la papillomatose intracanalaire.
Les mutations sont également liées à un risque accru de cancer de l’utérus (et de fibromes utérins bénins), de cancer de la thyroïde, de cancer du côlon, de mélanome et de cancer de la prostate.
Les symptômes non liés au cancer comprennent une tête de grande taille (macrocéphalie) et la tendance à former des tumeurs bénignes appelées hamartomes .
STK11
Les mutations du gène STK11 sont associées à une maladie génétique appelée syndrome de Peutz-Jegher. STK11 est un gène suppresseur de tumeur impliqué dans la croissance cellulaire.
En plus d’un risque accru de cancer du sein (avec un risque à vie pouvant atteindre 50 %), le syndrome comporte un risque accru de nombreux cancers, dont le cancer du côlon, le cancer du pancréas, le cancer de l’estomac, le cancer de l’ovaire, le cancer du poumon, le cancer de l’utérus, etc.
Les affections non cancéreuses associées à la mutation comprennent des polypes non cancéreux dans le tube digestif et le système urinaire, des taches de rousseur sur le visage et à l’intérieur de la bouche, etc. Le dépistage du cancer du sein est souvent recommandé aux femmes à partir de 20 ans, et souvent avec une IRM avec ou sans mammographie.
TP53
Le gène TP53 code pour des protéines qui stoppent la croissance des cellules anormales.
Ces mutations sont extrêmement courantes dans le cancer, les mutations acquises dans le gène p53 étant retrouvées dans environ 50 % des cancers.
Les mutations héréditaires sont moins courantes et associées à des pathologies connues sous le nom de syndrome de Li-Fraumeni ou syndrome de type Li-Fraumeni (qui présente un risque de cancer plus faible). La majorité des personnes qui héritent de la mutation développent un cancer avant l’âge de 60 ans et, en plus du cancer du sein, sont susceptibles de développer un cancer des os, un cancer des surrénales, un cancer du pancréas, un cancer du côlon, un cancer du foie, des tumeurs cérébrales, une leucémie, etc. Il n’est pas rare que les personnes porteuses de la mutation développent plus d’un cancer primaire.
On estime que les mutations héréditaires du gène p53 sont responsables d’environ 1 % des cas de cancer du sein héréditaire. Les cancers du sein associés à cette mutation sont souvent HER2 positifs et présentent un grade tumoral élevé.
Syndrome de Lynch
Le syndrome de Lynch ou cancer colorectal héréditaire non polyposique est associé à des mutations dans plusieurs gènes différents, notamment PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 et EPCAM.
Le gène PMS2, en particulier, a été associé à un risque deux fois plus élevé de cancer du sein. Ce gène fonctionne comme un gène suppresseur de tumeur, codant pour une protéine qui répare l’ADN endommagé.
Outre le cancer du sein, ces mutations entraînent un risque élevé de cancer du côlon, de l’ovaire, de l’utérus, de l’estomac, du foie, de la vésicule biliaire, de l’intestin grêle, du rein et du cerveau.
Autres mutations
Il existe plusieurs autres mutations génétiques associées à un risque accru de développer un cancer du sein, et on s’attend à ce que d’autres soient découvertes dans un avenir proche. En voici quelques-unes :
- BRIP1
- BARD1
- MRE11A
- NBN
- RAD50
- RAD51C
- SEC23B
- BLM
- MUTYH
Cancer du sein et tests génétiques
À l’heure actuelle, des tests sont disponibles pour les mutations des gènes BRCA, ainsi que pour les mutations ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B et TP53, et ce domaine devrait connaître une expansion spectaculaire dans un avenir proche.
La mise à disposition de ces tests soulève toutefois de nombreuses questions. Par exemple, qui peut être atteint d’un cancer du sein héréditaire et qui devrait être testé ? Que faire si le résultat du test est positif pour l’un de ces gènes ?
Idéalement, tout test ne devrait être effectué qu’avec l’aide et les conseils d’un conseiller en génétique . Il y a deux raisons à cela.
L’une d’entre elles est qu’il peut être dévastateur d’apprendre que vous êtes porteur d’une mutation susceptible d’augmenter votre risque, et les conseils d’une personne connaissant la prise en charge et le dépistage recommandés sont inestimables.
Comme nous l’avons déjà mentionné, certaines mutations entraînent un risque élevé et d’autres un risque beaucoup plus faible. Certaines mutations peuvent être plus préoccupantes plus tôt dans la vie (par exemple, dans la vingtaine), tandis que d’autres peuvent ne pas nécessiter de dépistage précoce. Un conseiller en génétique peut vous aider à en savoir plus sur les recommandations actuelles en matière de dépistage de votre mutation particulière tout en tenant compte des autres facteurs de risque que vous pourriez présenter.
L’autre raison pour laquelle le conseil génétique est si important est que vous pouvez avoir un risque important de développer un cancer du sein même si vos tests sont négatifs. Il reste encore beaucoup à apprendre et un conseiller génétique peut vous aider à examiner vos antécédents familiaux pour voir si vous pouvez présenter un risque élevé malgré des tests négatifs et planifier le dépistage en conséquence.
Soutien à la lutte contre le cancer du sein héréditaire
Tout comme les personnes atteintes d’un cancer du sein ont besoin de soutien, celles qui sont porteuses de gènes augmentant le risque ont besoin de soutien. Heureusement, il existe des organisations qui se consacrent spécifiquement à l’aide aux personnes dans cette situation.
Une organisation, FORCE , qui est l’acronyme de Facing Our Risk of Cancer Empowered, propose une ligne d’assistance, un tableau de messages et des informations pour ceux qui sont confrontés au cancer héréditaire.
D’autres organisations et communautés de soutien sont disponibles pour aider les personnes à faire face aux décisions liées à un diagnostic de cancer du sein héréditaire.
Le terme « previvor » a été inventé par FORCE pour décrire les personnes qui survivent à une prédisposition au cancer du sein. Si c’est la situation à laquelle vous êtes confronté, vous n’êtes pas seul et, en utilisant le hashtag #previvor, vous pouvez trouver de nombreuses autres personnes sur Twitter et d’autres médias sociaux.
Un mot de Health Life Guide
Il peut être difficile d’en savoir plus sur les nombreuses mutations génétiques différentes qui augmentent le risque de cancer du sein, au-delà des mutations BRCA, mais ces « autres » mutations sont d’une importance considérable, sachant que les mutations BRCA ne représentent qu’une minorité relative des cancers du sein familiaux. En même temps, la science qui étudie le cancer du sein héréditaire en est encore à ses balbutiements et il reste beaucoup à apprendre. Si vous craignez d’avoir une mutation ou si vous avez appris que c’était le cas, il est utile d’en apprendre le plus possible. Les organisations de lutte contre le cancer héréditaire telles que FORCE peuvent non seulement vous fournir des informations supplémentaires, mais peuvent également vous aider à entrer en contact avec d’autres personnes confrontées à un parcours avec des questions et des préoccupations similaires.