L’angiogenèse est définie comme la formation de nouveaux vaisseaux sanguins pour soutenir la croissance des tissus. Elle est nécessaire au développement d’un bébé et « bonne » dans le cadre de la réparation des tissus, mais mauvaise dans le cadre du cancer. L’angiogenèse est, en fait, une caractéristique du cancer, étant nécessaire à la fois à la croissance (progression) et à la propagation (métastase) du cancer. Avant qu’une tumeur ne puisse atteindre une taille supérieure à quelques millimètres, de nouveaux vaisseaux sanguins sont nécessaires pour assurer un apport adéquat d’oxygène et de nutriments aux cellules. Étant donné que les tumeurs ne peuvent pas se développer en l’absence d’angiogenèse, des médicaments appelés angiogenèse sont désormais utilisés pour plusieurs types de cancer.
L’angiogenèse implique la formation ou la division de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux sanguins déjà présents (vascularisation existante), contrairement au terme vasculogenèse qui signifie « origine » de nouveaux vaisseaux sanguins. En raison de son importance, l’angiogenèse est soigneusement régulée par des substances qui stimulent et inhibent le processus.
Table des matières
Définition et notions de base
Le terme angiogenèse est dérivé des mots angio, qui signifie sang, et genesis, qui signifie formation. Le terme lymphangiogenèse fait référence à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et lymphatiques.
Histoire
Le concept d’angiogenèse a été émis pour la première fois il y a quelques siècles, mais la dépendance de la croissance tumorale à l’angiogenèse n’a été bien comprise qu’au début des années 1970, lorsque Judah Folkman a soupçonné que le fait d’empêcher la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans les petits cancers pouvait empêcher leur croissance. Le premier médicament inhibant l’angiogenèse a été approuvé en 2004.
Angiogenèse bonne ou mauvaise (normale ou anormale)
L’angiogenèse peut être un processus corporel normal et sain lorsque de nouveaux vaisseaux sanguins sont nécessaires. Elle se produit dans le cadre de la croissance des enfants, lorsque la muqueuse utérine se détache chaque mois chez les femmes qui ont leurs règles et lorsque de nouveaux vaisseaux sanguins sont nécessaires au processus de cicatrisation des plaies. Les chercheurs cherchent actuellement des moyens de stimuler l’angiogenèse dans le cadre de lésions tissulaires, par exemple après une crise cardiaque.
Comme pour de nombreux processus corporels, il existe un équilibre délicat. Dans le cas du cancer, c’est la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse) qui permet aux tumeurs de se développer.
L’angiogenèse signifie essentiellement la même chose que la néovascularisation, bien que la néovascularisation fasse référence à tout type de vaisseau sanguin (artère, veine, capillaire, vaisseau lymphatique).
Angiogenèse vs. Vasculogenèse
Il existe un certain nombre de termes décrivant la croissance des vaisseaux sanguins, avec quelques différences importantes. L’angiogenèse fait référence à l’utilisation de vaisseaux sanguins préexistants . La vasculogenèse, en revanche, fait référence à la formation de novo (originale) de vaisseaux sanguins dans l’embryon. Ces vaisseaux sanguins de novo proviennent de cellules immatures appelées angioblastes qui se différencient (deviennent plus matures) en cellules endothéliales. (Certaines recherches suggèrent cependant que la vasculogenèse pourrait jouer un rôle dans certains cancers.)
Le rôle de l’angiogenèse dans la croissance du cancer
L’angiogenèse est intéressante dans le cancer car les cancers nécessitent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins pour se développer et métastaser. Pour que les cancers atteignent une taille supérieure à environ un millimètre (1 mm), l’angiogenèse doit avoir lieu. Les cancers le font en sécrétant des substances qui stimulent l’angiogenèse et donc la croissance du cancer.
Rôle dans la métastase (propagation)
En plus d’être un processus nécessaire à la croissance des cancers et à l’invasion des tissus voisins, l’angiogenèse est nécessaire à la formation de métastases . Pour que les cellules cancéreuses puissent se déplacer et s’installer ailleurs que dans leur région d’origine, elles doivent faire venir de nouveaux vaisseaux sanguins pour soutenir leur croissance à leur nouvel emplacement.
Le processus d’angiogenèse
Le processus d’angiogenèse comporte plusieurs étapes impliquant les cellules endothéliales (cellules qui tapissent les vaisseaux). Celles-ci comprennent :
- Initiation : Le processus d’angiogenèse doit être activé par un signal (avant cela, on pense que les vaisseaux sanguins doivent se dilater et devenir plus perméables)
- Germination et croissance (prolifération)
- Migration
- Formation de tubes
- Différenciation (maturation)
Les cancers recrutent également des cellules appelées péricytes, qui jouent un rôle important dans le soutien des nouveaux vaisseaux sanguins.
L’ensemble du processus est soigneusement régulé par des protéines qui peuvent faire pencher la balance dans un sens ou dans l’autre, en activant ou en inhibant l’angiogenèse. À chacune de ces étapes, le microenvironnement tumoral, c’est-à-dire le tissu normal qui entoure la tumeur, joue un rôle crucial.
Quand cela se produit
En règle générale, l’angiogenèse peut être considérée comme « désactivée ». Lorsque de nouveaux vaisseaux sanguins sont nécessaires pour réparer une plaie ou après les règles, le processus peut être « réactivé », mais généralement pour une très courte période. Cependant, même lorsque l’angiogenèse est « activée », elle est soigneusement régulée par des signaux provenant de l’environnement.
On pense qu’un manque d’oxygène ( hypoxie ) dans une tumeur stimule l’angiogenèse. Cela se produit lorsque le rapport surface/volume d’une tumeur est trop faible pour que la diffusion seule puisse « nourrir » une tumeur. En réponse à l’hypoxie, les cellules cancéreuses envoient des messages ou des « signaux » aux vaisseaux sanguins qui se trouvent à proximité, ce qui stimule les vaisseaux à développer de nouvelles extensions qui alimenteront la tumeur.
Il s’agit d’un exemple de l’importance du microenvironnement tumoral, car les cellules cancéreuses « recrutent » en réalité des cellules normales à proximité pour favoriser leur croissance.
(Les détails de cette signalisation dépassent le cadre de cet article, mais on pense que l’hypoxie dans les cellules cancéreuses entraîne la production d’un facteur inductible par l’hypoxie. Ce facteur, à son tour, augmente l’expression des gènes (conduit à la production de protéines codées par les gènes), qui conduisent à l’angiogenèse. L’un de ces gènes est le VEGF.)
Comment cela se produit
En réponse à l’hypoxie, les cellules cancéreuses peuvent sécréter elles-mêmes des signaux ou inciter d’autres cellules à sécréter des signaux. Un exemple de ces messagers est le VEGF ou facteur de croissance endothélial vasculaire. Le VEGF, à son tour, se lie aux récepteurs du VEGF sur les cellules endothéliales normales (les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins) leur signalant de croître (et augmentant leur survie). Dans le cas du cancer, cependant, l’angiogenèse nécessite à la fois des facteurs d’activation et l’inhibition des facteurs inhibiteurs.
Régulation de l’angiogenèse
Nous avons utilisé l’exemple du VEGF ci-dessus, mais il existe en réalité des dizaines de protéines qui activent et inhibent l’angiogenèse. Bien que l’activité accrue des facteurs d’activation soit importante, on pense que l’activation seule ne suffit pas à provoquer l’angiogenèse dans le cancer. Les facteurs qui inhibent la croissance des vaisseaux sanguins doivent également montrer une activité moindre qu’ils ne le feraient autrement.
Activation et facteurs d’activation
Il existe un certain nombre de protéines différentes qui peuvent stimuler (activer l’angiogenèse) par différentes voies de signalisation. Certaines d’entre elles comprennent
- Facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) : le VEGF est « exprimé » dans environ 50 % des cancers
- Facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF)
- Facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF)
- Facteur de croissance transformant
- Facteur de nécrose tumorale (TNF)
- Facteur de croissance épidermique
- Facteur de croissance des hépatocytes
- Facteur de stimulation des colonies de granulocytes
- Facteur de croissance placentaire
- Interleukine-8
- D’autres substances, notamment d’autres cytokines, des enzymes qui détruisent les vaisseaux sanguins, etc.
Les facteurs d’activation interviennent souvent ensemble dans la croissance tumorale. Par exemple, les cellules endothéliales activées par le VEGF peuvent sécréter un facteur de croissance dérivé des plaquettes. Le PDGF, à son tour, se lie aux récepteurs des péricytes (les cellules de soutien mentionnées ci-dessus). Cette liaison amène les péricytes à sécréter davantage de VEGF, ce qui améliore le processus.
Inhibition et inhibiteurs angiogéniques
Il existe également un certain nombre de substances qui jouent un rôle inhibiteur pour arrêter ou empêcher l’angiogenèse. En voici quelques-unes :
- Angiostatine
- Endostatine
- Interféron
- Facteur plaquettaire 4
- Protéine thrombospondine-1 (cette protéine semble inhiber la croissance et la migration des cellules endothéliales et active les enzymes qui provoquent la mort cellulaire)
- Prolactine
- Interleukine-12
Comme nous l’avons déjà mentionné, l’angiogenèse dans le cancer nécessite à la fois l’activation et la réduction de l’inhibition des facteurs d’angiogenèse. Un exemple de la façon dont cela se produit est la présence de mutations du gène TP53 (mutations trouvées dans environ la moitié des cancers). Le gène p53 code pour une protéine (protéine tumorale 53) qui protège contre le développement du cancer. Lorsque la protéine est anormale (produite par un gène muté), l’un des effets est la diminution de la production de thrombospondine-1, un facteur inhibiteur.
Régulation de l’angiogenèse et des métastases
La régulation (équilibre entre facteurs activateurs et inhibiteurs) de l’angiogenèse peut aider à expliquer pourquoi les cancers sont plus susceptibles de se propager à certains tissus (tels que les os, le foie ou les poumons) qu’à d’autres. Certains tissus produisent plus de facteurs inhibiteurs que d’autres.
Types d’angiogenèse
Il existe deux principaux types d’angiogenèse (il existe également des types moins courants qui ne sont pas abordés ici) :
- Angiogenèse par bourgeonnement : L’angiogenèse par bourgeonnement est la forme d’angiogenèse la mieux comprise et décrit comment de nouveaux vaisseaux sanguins poussent essentiellement à partir des vaisseaux existants, un peu comme la croissance des branches d’arbre à mesure qu’un arbre grandit.
- Angiogenèse par division : également appelée angiogenèse intususceptive, l’angiogenèse par division a été décrite pour la première fois en 1986
Il est important de noter que lorsque l’angiogenèse est déclenchée par l’hypoxie (comme dans le cancer), les vaisseaux sanguins produits ne sont pas « normaux » mais plutôt structurellement anormaux, de sorte qu’ils sont répartis de manière inégale dans une tumeur, et même dans ce cas, le flux sanguin peut être irrégulier et irrégulier.
Angiogenèse et traitement du cancer
Le traitement de l’angiogenèse peut être facilité par l’utilisation d’inhibiteurs de l’angiogenèse, mais il est important de noter que l’angiogenèse peut également affecter d’autres traitements. Par exemple, la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (car ils diffèrent des vaisseaux sanguins normaux) peut interférer avec la capacité des médicaments de chimiothérapie à atteindre une tumeur.
Inhibiteurs de l’angiogenèse
Les inhibiteurs de l’angiogenèse (médicaments anti-angiogéniques) sont des médicaments qui bloquent la capacité des tumeurs à former de nouveaux vaisseaux sanguins et donc à croître et à se propager. Ces médicaments peuvent interférer avec le processus d’angiogenèse à plusieurs moments différents. Certains de ces médicaments inhibent l’angiogenèse en se liant directement au VEGF (facteur de croissance endothélial vasculaire) de sorte qu’il ne peut plus envoyer les signaux stimulant le processus. D’autres médicaments agissent à différents stades du processus. Puisqu’ils ciblent spécifiquement les voies impliquées dans la croissance du cancer, on les appelle thérapies ciblées.
Contrairement à de nombreux médicaments contre le cancer, ces médicaments peuvent parfois être efficaces contre différents types de cancer. De plus, il y a peut-être moins de craintes de développement de résistance que pour de nombreux traitements actuellement disponibles. Cela dit, les cellules normales proches d’une tumeur (le microenvironnement tumoral) peuvent interférer avec leur effet en produisant des protéines qui permettent à l’angiogenèse de se poursuivre, et on pense que cette interférence peut être au moins en partie responsable de la moindre efficacité des médicaments chez l’homme par rapport à ce qui a été observé en laboratoire.
Certains médicaments actuellement disponibles et les cancers pour lesquels ils sont parfois utilisés comprennent :
- Affinitor ou Zortress (évérolimus) : cancer du sein métastatique, tumeurs neuroendocrines (du pancréas ou PNET), cancer du rein, astrocytome à cellules géantes sous-épendymaire (tumeur cérébrale bénigne)
- Avastin (bevacizumab) : cancer du poumon, cancer du rein et cancer colorectal.
- Caprelsa (vandétanib) : cancer de la thyroïde (médullaire)
- Cometriq (cabozantinib) : cancer du rein, cancer médullaire de la thyroïde
- Cyramza (ramucirumab) : cancer de l’estomac, cancer colorectal, cancer du poumon
- Inlyta (axitinib) : cancer du rein
- Lenvima (mésylate de lenvatinib)
- Nexavar (sorafenib) : cancer du rein, cancer du foie, cancer de la thyroïde
- Revlimid (lénalidomide) : myélome multiple, lymphome à cellules du manteau
- Stivarga (régorafenib) : tumeurs stromales gastro-intestinales, cancer colorectal
- Sutent (sunitinib) : cancer du rein, tumeurs neuroendocrines du pancréas, tumeurs stromales gastro-intestinales
- Synovir ou Thalomid (thalidomide) : Myélome multiple
- Votrient (pazopanib) : Sarcome des tissus mous, cancer du rein
- Zaltrap (ziv-afibercept) : cancer colo-rectal
Angiogenèse en association avec d’autres traitements contre le cancer
Les inhibiteurs de l’angiogenèse sont généralement plus efficaces lorsqu’ils sont associés à d’autres traitements tels que la chimiothérapie. La raison pour laquelle cela est fait est plus facile à comprendre en examinant le mécanisme par lequel les inhibiteurs de l’angiogenèse fonctionnent. Les inhibiteurs de l’angiogenèse ne tuent pas les cellules cancéreuses, mais agissent simplement pour les empêcher de grossir et de se propager (métastases). Par conséquent, pour se débarrasser d’une tumeur, d’autres traitements doivent être associés à ces médicaments.
Effets secondaires
L’angiogenèse entraîne des effets secondaires courants tels que la fatigue, la diarrhée, une mauvaise cicatrisation des plaies et l’hypothyroïdie, mais elle peut également parfois entraîner des réactions indésirables graves. En voici quelques-unes :
- Hémorragie
- Caillots de sang
- Hypertension artérielle
- Insuffisance cardiaque
- Perforation du tube digestif
- Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, une maladie cérébrale qui peut entraîner des maux de tête, une confusion, une perte de vision et des convulsions
Régime alimentaire antiangiogénique
Le rôle des aliments antiangiogéniques (aliments contenant des composants qui inhibent l’angiogenèse) dans le traitement du cancer est inconnu chez l’homme, bien que des recherches précliniques (recherches en laboratoire et sur des animaux) aient suggéré que l’alimentation pourrait jouer un rôle. Cependant, lorsqu’on parle d’alimentation, il est important de souligner qu’un régime antiangiogénique, même s’il s’avère à l’avenir qu’il aide à traiter le cancer, ne remplace pas les traitements anticancéreux classiques.
Cela dit, de nombreux aliments qui pourraient être classés comme antiangiogéniques font partie d’un régime alimentaire sain recommandé par la plupart des oncologues. Certains de ces aliments comprennent :
- Légumes crucifères : Brocoli, chou-fleur, chou frisé, choux de Bruxelles, radis
- Aliments à base d’agrumes : oranges, citrons, pamplemousses
- Épices : Ail, persil, curcuma, muscade
- Baies : Framboises, myrtilles, mûres, fraises
Les études sur le rôle d’aliments spécifiques dans la santé et la maladie ont été mitigées et parfois décevantes. Il semble qu’un régime alimentaire riche en une grande variété d’aliments contenant différents composés phytochimiques (substances chimiques d’origine végétale) soit essentiel. C’est pourquoi l’American Institute for Cancer Research recommande de manger un « arc-en-ciel » d’aliments chaque jour. Le régime méditerranéen a été associé à un risque global de décès plus faible, et une étude de 2019 a révélé que le régime méditerranéen est très riche en aliments antiangiogéniques.
L’angiogenèse dans d’autres pathologies
L’angiogenèse joue un rôle non seulement dans le cancer, mais également dans de nombreux problèmes de santé. Une angiogenèse dérégulée est importante dans les cas suivants :
- Athérosclérose
- Rétinopathie diabétique
- Dégénérescence maculaire liée à l’âge
- Certaines maladies auto-immunes, telles que la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis
Tout comme les traitements visant à arrêter ou à réduire l’angiogenèse se sont avérés efficaces dans le traitement de certains cancers et pourraient aider à lutter contre certaines maladies oculaires et maladies auto-immunes, la découverte de moyens de stimuler l’angiogenèse pourrait s’avérer utile dans le traitement des maladies cardiaques ischémiques (maladies cardiaques dues à un manque de flux sanguin dans les artères coronaires), des ulcères cutanés chez les personnes atteintes de diabète, des maladies vasculaires périphériques et pour favoriser la cicatrisation des plaies.
Un mot de Health Life Guide
La recherche sur l’angiogenèse dans le cancer est essentielle car elle joue un rôle dans la croissance et la propagation de tous les types de cancer ainsi que d’autres maladies. Étant donné que le processus nécessite le recrutement de cellules normales à proximité d’une tumeur, les recherches qui s’intéressent actuellement au microenvironnement tissulaire permettront, espérons-le, de mieux comprendre pourquoi l’inhibition de l’angiogenèse a jusqu’à présent conduit à des réponses moins qu’optimales dans le traitement du cancer.