Naast de vaak besproken BRCA-genmutaties, zijn er een aanzienlijk aantal andere geërfde genmutaties die het risico op borstkanker vergroten. Er wordt zelfs gedacht dat mutaties in meer dan 100 genen bijdragen aan het risico, en het aantal niet-BRCA-genmutaties dat het risico op borstkanker vergroot, zal naar verwachting toenemen naarmate onze kennis van de genetica van kanker toeneemt.
Naast BRCA1- en BRCA2-genmutaties, omvatten sommige hiervan mutaties in ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 en meer. Laten we eens kijken hoe belangrijk deze niet-BRCA1/BRCA2-mutaties zijn bij familiaire borstkanker en enkele kenmerken van de mutaties die vaker voorkomen.
Inhoudsopgave
Erfelijke Borstkanker
Momenteel wordt aangenomen dat 5% tot 10% van de borstkankers genetisch of familiair is (hoewel dit aantal kan veranderen naarmate we meer te weten komen). Niet al deze kankers worden echter veroorzaakt door BRCA-mutaties.
Hooguit 29% (en waarschijnlijk veel minder) van de erfelijke borstkankers test positief op BRCA1- of BRCA2-genmutaties, en veel mensen laten zich testen op de andere bekende genetische veranderingen.
Omdat de wetenschap achter erfelijke kanker erg angstaanjagend, en bovendien verwarrend en onvolledig is, is het nuttig om te beginnen met het bespreken van de biologie van genmutaties en hoe deze veranderingen in het DNA een rol spelen bij de ontwikkeling van kanker.
Erfelijke versus verworven genmutaties
Bij mutaties is het belangrijk om onderscheid te maken tussen erfelijke en verworven genmutaties.
Verworven of somatische genmutaties hebben de afgelopen jaren veel aandacht gekregen, omdat deze mutaties veranderingen veroorzaken die de groei van kanker aanjagen. Gerichte therapieën, medicijnen die zich richten op specifieke paden die verband houden met deze veranderingen, hebben de behandeling van sommige vormen van kanker, zoals longkanker, aanzienlijk verbeterd.
Verworven mutaties zijn echter niet vanaf de geboorte aanwezig, maar worden op elk moment na de geboorte gevormd in het proces van een cel die een kankercel wordt. Deze mutaties beïnvloeden slechts enkele cellen in het lichaam. Ze worden niet geërfd van een ouder, maar worden “verworven” doordat het DNA in cellen wordt blootgesteld aan schade door de omgeving of als gevolg van de normale metabolische processen van het lichaam.
Erfelijke of kiemlijnmutaties zijn daarentegen genetische veranderingen waarmee mensen geboren worden en die doorgegeven worden door een of beide ouders. Deze mutaties beïnvloeden alle cellen van het lichaam. Het zijn deze erfelijke mutaties (en andere genetische veranderingen) die de kans kunnen vergroten dat iemand kanker krijgt en verantwoordelijk zijn voor wat bekend staat als erfelijke of familiaire borstkanker.
Hoe verhogen erfelijke genmutaties het risico op kanker?
Veel mensen vragen zich af hoe een afwijkend gen of een combinatie van genen precies tot borstkanker kan leiden. Een korte bespreking van de biologie kan nuttig zijn om veel van de vragen te begrijpen, bijvoorbeeld waarom niet iedereen die deze mutaties heeft kanker krijgt.
Ons DNA is een blauwdruk of code die wordt gebruikt om eiwitten te produceren. Wanneer de kaart of code verkeerd is (zoals de “lettering” in een bepaald gen), geeft het de verkeerde aanwijzingen voor het synthetiseren van een eiwit. Het abnormale eiwit kan dan zijn gebruikelijke taak niet uitvoeren. Niet alle genmutaties verhogen het risico op kanker, en in feite doen de meeste dat niet. Mutaties in genen die verantwoordelijk zijn voor de groei en deling van cellen, of “driver-mutaties”, zijn wat de groei van kanker aanstuurt. Er zijn twee belangrijke soorten genen die, wanneer ze gemuteerd zijn, kunnen leiden tot ongecontroleerde groei die bekend staat als kanker: oncogenen en tumorsuppressorgenen.
Verschillende genen die geassocieerd worden met een hoger risico op borstkanker zijn tumorsuppressorgenen . Deze genen coderen voor eiwitten die schade aan DNA in cellen repareren (schade door toxines in de omgeving of de normale metabolische processen in cellen), cellen elimineren die niet gerepareerd kunnen worden of de groei op andere manieren reguleren. De genen BRCA1 en BRCA2 zijn tumorsuppressorgenen.
Veel van deze genen zijn autosomaal recessief, wat betekent dat elke persoon één kopie van het gen van elke ouder erft, en beide kopieën moeten worden gemuteerd om het risico op kanker te vergroten. Simpel gezegd betekent dit dat een combinatie van genetische en omgevingsfactoren (een verworven mutatie in het andere gen) samen moeten werken om kanker te laten ontstaan. Bovendien moeten er meestal meerdere mutaties plaatsvinden voordat een cel een kankercel wordt .
Genpenetratie
Niet alle genmutaties of genetische veranderingen verhogen het risico op borstkanker in dezelfde mate, en dit is een belangrijk concept voor iedereen die genetische tests overweegt, vooral omdat veel mensen hebben gehoord van het zeer hoge risico dat BRCA-mutaties met zich meebrengen. Genpenetrantie wordt gedefinieerd als het percentage mensen met een mutatie die de aandoening zullen ervaren (in dit geval borstkanker zullen ontwikkelen).
Voor sommige mutaties is het risico op borstkanker erg hoog. Voor anderen kan het risico slechts met een factor 1,5 worden verhoogd. Dit is belangrijk om te begrijpen wanneer we het hebben over mogelijke preventieve opties.
Epigenetica
Een ander belangrijk concept dat belangrijk is om genetica en kanker te begrijpen, hoewel te complex om hier in detail te bespreken, is dat van epigenetica. We hebben geleerd dat veranderingen in DNA die geen veranderingen in de basenparen (nucleotiden) of de “letters” die coderen voor een proteïne inhouden, net zo belangrijk kunnen zijn in de ontwikkeling van kanker. Met andere woorden, in plaats van structurele veranderingen in de ruggengraat van DNA, kunnen er moleculaire veranderingen zijn die veranderen hoe de boodschap wordt gelezen of uitgedrukt.
Mutaties van niet-BRCA-genen
BRCA-genmutaties zijn de bekendste genetische afwijking die in verband wordt gebracht met borstkanker. Toch zijn er vrouwen die op basis van hun familiegeschiedenis een verhoogde kans hebben op borstkanker en bij wie de testuitslag negatief is.
Uit een onderzoek uit 2017 bleek dat BRCA-mutaties slechts verantwoordelijk waren voor 9% tot 29% van de erfelijke borstkankers. Zelfs toen er werd getest op nog eens 20 tot 40 bekende mutaties, testte slechts 4% tot 11% van de vrouwen positief. Met andere woorden, 64% tot 86% van de vrouwen waarvan werd vermoed dat ze erfelijke borstkanker hadden, testte negatief op zowel BRCA-mutaties als 20 tot 40 andere.
Niet-BRCA1/BRCA2 familiaire borstkanker
Onze kennis over genmutaties die het risico op borstkanker verhogen, is nog steeds onvolledig, maar we weten nu dat er minstens 72 genmutaties zijn die verband houden met erfelijke borstkanker. Deze mutaties (en andere die nog niet zijn ontdekt) worden verondersteld verantwoordelijk te zijn voor de 70% tot 90% van de erfelijke borstkankers die negatief testen op BRCA-genmutaties. Het acroniem BRCAX is bedacht om deze andere mutaties te beschrijven, wat staat voor non-BRCA1- of BRCA2-gerelateerde familiale borstkanker.
De onderstaande genetische afwijkingen verschillen in frequentie, de mate van risico, het type borstkanker waarmee ze in verband worden gebracht en andere vormen van kanker die met de mutaties in verband worden gebracht.
De meeste van deze borstkankers zijn qua kenmerken (zoals kankertype, oestrogeenreceptorstatus en HER2-status) vergelijkbaar met niet-erfelijke of sporadische borstkankers, maar er zijn uitzonderingen. Sommige mutaties worden bijvoorbeeld sterker geassocieerd met triple-negatieve borstkanker, waaronder mutaties in BARD1 , BRCA1 , BRCA2 , PALB2 en RAD51D .
Variabiliteit binnen mutaties
Niet alle mensen met de volgende genmutaties zijn hetzelfde. Over het algemeen kunnen er honderden manieren zijn waarop deze genen worden gemuteerd. In sommige gevallen zal het gen eiwitten produceren die de tumorgroei onderdrukken, maar de eiwitten zullen niet zo goed functioneren als het normale eiwit. Bij andere mutaties kan het eiwit helemaal niet worden geproduceerd.
BRCA (een kort overzicht ter vergelijking)
Mutaties in het BRCA 1-gen en in het BRCA2-gen worden beide in verband gebracht met een verhoogd risico op het ontwikkelen van borstkanker en sommige andere vormen van kanker. Er is echter wel enig verschil in dat risico.
Gemiddeld zal 72% van de vrouwen met BRCA1-mutaties en 69% met gemuteerde BRCA2-genen borstkanker ontwikkelen vóór hun 80e jaar.
Bovendien kunnen de borstkankers die met deze mutaties geassocieerd worden verschillen. Borstkankers bij vrouwen met BRCA1-mutaties zijn vaker triple-negatief. Ongeveer 75% is oestrogeenreceptor-negatief en ze zijn ook minder vaak HER2-positief. Ze hebben ook vaker een hogere tumorgraad. Borstkankers bij vrouwen met BRCA2-mutaties lijken daarentegen op kankers bij vrouwen die geen BRCA-genmutatiedragers zijn.
ATM-gen (ATM-serine/threoninekinase)
Het ATM-gen codeert voor eiwitten die helpen de groeisnelheid van cellen te controleren. Ze helpen ook bij het repareren van beschadigde cellen (cellen die DNA-schade hebben opgelopen door toxines) door enzymen te activeren die deze schade repareren.
Degenen die twee kopieën van het gemuteerde gen hebben, hebben een ongewoon autosomaal recessief syndroom dat bekend staat als ataxia-telangiectasia. Bij ataxia-telangiectasia verhogen de defecte eiwitten niet alleen het risico op kanker, maar zorgen ze er ook voor dat sommige cellen in de hersenen te vroeg afsterven, wat resulteert in een progressieve neurodegeneratieve aandoening.
Mensen die slechts één gemuteerde kopie van het gen hebben (ongeveer 1% van de bevolking) lopen een risico van 20% tot 60% om ooit borstkanker te krijgen.
Er wordt gedacht dat mensen met deze mutatie vatbaarder zijn voor borstkanker op jonge leeftijd en voor het ontwikkelen van bilaterale borstkanker.
Borstkankerscreening met MRI-scans van de borst wordt aanbevolen vanaf 40-jarige leeftijd. Vrouwen kunnen overwegen om preventieve mastectomieën te ondergaan. Mensen met één gemuteerd ATM-gen lijken ook vatbaarder te zijn voor schildklier- en alvleesklierkanker en zijn gevoeliger voor straling.
PALB2
Mutaties in het PALB2-gen zijn ook een belangrijke oorzaak van erfelijke borstkanker. Het gen PALB2 codeert voor een proteïne dat samenwerkt met het BRCA2-proteïne om beschadigd DNA in cellen te repareren. Over het geheel genomen is het levenslange risico op borstkanker met een PALB2-mutatie zo hoog als 58%, hoewel dit per leeftijd kan verschillen. Het risico is 8 tot 9 keer gemiddeld voor vrouwen jonger dan 40 jaar, maar ongeveer 5 keer gemiddeld voor vrouwen ouder dan 60 jaar.
Van degenen die één kopie van het gen dragen, zal 14% voor hun 50e borstkanker krijgen en 35% voor hun 70e (minder dan bij BRCA-mutaties).
Mensen met een PALB2-mutatie die borstkanker krijgen, lopen mogelijk een groter risico om aan de ziekte te overlijden.
Mensen die twee kopieën van het gemuteerde PALB2-gen erven, hebben een type Fanconi-anemie dat wordt gekenmerkt door een zeer laag aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes.
CHEK2
Het CHEK2-gen codeert voor een proteïne dat wordt geactiveerd wanneer er schade aan DNA optreedt. Het activeert ook andere genen die betrokken zijn bij celreparatie.
% voor een vrouw met één aangedane tweedegraadsverwant, 34% voor een vrouw met één aangedane eerstegraadsverwant en 44% voor een vrouw met zowel een aangedane eerstegraads- als tweedegraadsverwant.
Voor zowel mannen als vrouwen verhoogt het gen ook het risico op darmkanker en non-Hodgkin-lymfoom.
CDH1
Mutaties in CDH1 veroorzaken een aandoening die bekendstaat als erfelijk maagkankersyndroom.
Mensen die dit gen erven, lopen een levenslang risico van 80% om maagkanker te krijgen en tot 52% om lobulaire borstkanker te krijgen.
Het gen codeert voor een proteïne (epitheliale cadherine) dat cellen helpt om aan elkaar te plakken (een van de verschillen tussen kankercellen en normale cellen is dat kankercellen deze adhesiechemicaliën missen die ervoor zorgen dat ze aan elkaar plakken). Kankers bij mensen die deze mutatie erven, hebben meer kans om uit te zaaien.
PTEN
Mutaties in het PTEN-gen zijn een van de meest voorkomende tumorsuppressorgenmutaties. Het gen codeert voor eiwitten die de groei van cellen reguleren en cellen ook helpen om aan elkaar te blijven plakken.
Mutaties in het gen lijken het risico te vergroten dat kankercellen zich losmaken van een tumor en uitzaaien. PTEN wordt geassocieerd met een syndroom dat PTEN hamartoma tumorsyndroom wordt genoemd, evenals Cowden-syndroom.
Vrouwen die drager zijn van een PTEN-mutatie lopen een levenslang risico van 85% om borstkanker te krijgen. Ook is er een verhoogd risico op goedaardige veranderingen in de borst, zoals fibrocystische aandoeningen, adenose en intraductale papillomatose.
De mutaties worden ook in verband gebracht met een verhoogd risico op baarmoederkanker (en goedaardige baarmoedermyomen), schildklierkanker, darmkanker, melanoom en prostaatkanker.
Symptomen die niet met kanker te maken hebben, zijn onder meer een groot hoofd (macrocefalie) en de neiging om goedaardige tumoren te vormen, bekend als hamartomen .
STK11
Mutaties in STK11 worden geassocieerd met een genetische aandoening die bekend staat als het Peutz-Jegher-syndroom. STK11 is een tumorsuppressorgen dat betrokken is bij celgroei.
Naast een verhoogd risico op borstkanker (met een levenslang risico tot 50%), brengt het syndroom ook een verhoogd risico op veel soorten kanker met zich mee, waaronder darmkanker, alvleesklierkanker, maagkanker, eierstokkanker, longkanker, baarmoederkanker en meer.
Niet-kankergerelateerde aandoeningen die geassocieerd worden met de mutatie omvatten niet-kankerachtige poliepen in het spijsverteringskanaal en urinewegstelsel, sproeten in het gezicht en de binnenkant van de mond, en meer. Borstkankerscreening wordt vaak aanbevolen voor vrouwen vanaf hun 20e, en vaak met MRI met of zonder mammogrammen.
TP53
Het TP53-gen codeert voor eiwitten die de groei van abnormale cellen stoppen.
Deze mutaties komen zeer vaak voor bij kanker. Verworven mutaties in het p53-gen worden bij ongeveer 50% van de kankers aangetroffen.
Erfelijke mutaties komen minder vaak voor en worden geassocieerd met aandoeningen die bekend staan als Li-Fraumeni-syndroom of Li-Fraumeni-achtig syndroom (dat een lager risico op kanker heeft). De meerderheid van de mensen die de mutatie erven, ontwikkelt kanker voor de leeftijd van 60 jaar en is naast borstkanker vatbaar voor botkanker, bijnierkanker, alvleesklierkanker, darmkanker, leverkanker, hersentumoren, leukemie en meer. Het is niet ongewoon dat mensen met de mutatie meer dan één primaire kanker ontwikkelen.
Er wordt gedacht dat erfelijke mutaties in het p53-gen verantwoordelijk zijn voor ongeveer 1% van de gevallen van erfelijke borstkanker. Borstkankers die geassocieerd worden met de mutatie zijn vaak HER2-positief en hebben een hoge tumorgraad.
Lynch-syndroom
Lynch-syndroom of erfelijke niet-polyposis colorectale kanker wordt in verband gebracht met mutaties in verschillende genen, waaronder PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 en EPCAM.
PMS2 in het bijzonder is in verband gebracht met een dubbel zo hoog risico op borstkanker. Het gen functioneert als een tumorsuppressorgen, dat codeert voor een proteïne dat beschadigd DNA herstelt.
Naast borstkanker brengen deze mutaties een hoog risico met zich mee voor kanker van de dikke darm, eierstokken, baarmoeder, maag, lever, galblaas, dunne darm, nieren en hersenen.
Andere mutaties
Er zijn verschillende andere genmutaties die geassocieerd worden met een verhoogd risico op het ontwikkelen van borstkanker, en het is te verwachten dat er in de nabije toekomst meer ontdekt zullen worden. Enkele hiervan zijn:
- BRIP1
- BARD1
- MRE11A
- NBN
- RAD50
- RAD51C
- SEC23B
- BLM
- MUTYH
Borstkanker en genetische tests
Momenteel zijn er testen beschikbaar voor BRCA-genmutaties, evenals voor de mutaties ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B en TP53. Naar verwachting zal dit gebied in de nabije toekomst aanzienlijk worden uitgebreid.
Het beschikbaar hebben van deze tests roept echter veel vragen op. Bijvoorbeeld, wie heeft er mogelijk erfelijke borstkanker en wie moet er getest worden? Wat moet u doen als u positief test op een van deze genen?
Idealiter zou elke test alleen gedaan moeten worden met de begeleiding en hulp van een geneticus . Hiervoor zijn twee redenen.
Ten eerste kan het verschrikkelijk zijn om te ontdekken dat u drager bent van een mutatie die uw risico kan vergroten. De begeleiding van iemand die op de hoogte is van de aanbevolen behandeling en screening is dan van onschatbare waarde.
Zoals eerder opgemerkt, brengen sommige mutaties een hoog risico met zich mee en andere een veel lager risico. Sommige mutaties kunnen eerder in het leven (bijvoorbeeld in uw twintiger jaren) een grotere zorg zijn, terwijl andere mogelijk geen vroege screening vereisen. Een geneticus kan u helpen te leren wat momenteel wordt aanbevolen met betrekking tot screening op uw specifieke mutatie, rekening houdend met eventuele andere risicofactoren die u mogelijk heeft.
De andere reden waarom genetische counseling zo belangrijk is, is dat u een aanzienlijk risico loopt op borstkanker, zelfs als uw tests negatief zijn. Er valt nog veel te leren en een geneticus kan u helpen uw familiegeschiedenis te bekijken om te zien of u een hoog risico loopt ondanks negatieve tests, en de screening dienovereenkomstig te plannen.
Ondersteuning voor erfelijke borstkanker
Net zoals mensen die de diagnose borstkanker hebben gekregen, ondersteuning nodig hebben, hebben mensen die genen dragen die het risico verhogen, ondersteuning nodig. Gelukkig zijn er organisaties die zich specifiek richten op het ondersteunen van mensen in deze situatie.
Eén organisatie, FORCE , wat staat voor Facing Our Risk of Cancer Empowered, biedt een hulplijn, een prikbord en informatie voor mensen die te maken hebben met erfelijke kanker.
Er zijn andere organisaties en ondersteuningsgemeenschappen beschikbaar die mensen kunnen helpen bij het omgaan met de beslissingen die ze moeten nemen als ze de diagnose erfelijke borstkanker krijgen.
De term ” previvor ” is bedacht door FORCE om mensen te beschrijven die een aanleg voor borstkanker overleven. Als dit de situatie is waar u mee te maken heeft, bent u niet de enige. Met de hashtag #previvor kunt u veel anderen vinden op Twitter en andere sociale media.
Een woord van Health Life Guide
Het kan overweldigend zijn om te leren over de vele verschillende genmutaties die het risico op borstkanker verhogen, naast BRCA-mutaties, maar deze “andere” mutaties zijn van groot belang, wetende dat BRCA-mutaties een relatieve minderheid van de familiaire borstkankers vormen. Tegelijkertijd staat de wetenschap die kijkt naar erfelijke borstkanker nog in de kinderschoenen en is er nog veel te leren. Als u zich zorgen maakt dat u een mutatie heeft of hebt ontdekt dat u die heeft, is het nuttig om zoveel mogelijk te leren. Erfelijke kankerorganisaties zoals FORCE kunnen u niet alleen meer informatie geven, maar kunnen u ook helpen in contact te komen met anderen die een reis met soortgelijke vragen en zorgen tegemoet gaan.