Het TP53-gen is een gen dat in veel kankers is gemuteerd. Het is de meest voorkomende genmutatie die in kankercellen wordt aangetroffen. TP53 is een tumorsuppressorgen en codeert voor een proteïne dat de ontwikkeling en groei van tumoren remt. Een gen dat is bestempeld als “de bewaker van het genoom”. Wanneer het wordt geïnactiveerd, kan het ook een rol spelen bij de persistentie, groei en verspreiding van een kanker die zich ontwikkelt.
Het TP53-gen of de eiwitten ervan worden ook wel tumorproteïne TP53, cellulair tumorantigeen TP53, fosfoproteïne TP53, antigeen NY-CO-13 of transformatiegerelateerd proteïne 53 genoemd.
Lees hieronder meer over de functies van TP53, hoe het werkt om de vorming van kanker te stoppen, hoe het beschadigd kan raken en welke therapieën kunnen helpen om het effect ervan te reactiveren.
Inhoudsopgave
Functie van het TP53-gen
Er zijn twee soorten genen die belangrijk zijn bij de ontwikkeling en groei van kankers: oncogenen en tumor-suppressorgenen. Meestal is een opeenhoping van mutaties in zowel oncogenen als tumor-suppressorgenen verantwoordelijk voor de ontwikkeling van kanker.
Oncogenen versus tumorsuppressorgenen
Oncogenen ontstaan wanneer normale genen die in het lichaam aanwezig zijn (proto-oncogenen) muteren, waardoor ze geactiveerd worden (continu aanstaan). Deze genen coderen voor eiwitten die de celdeling controleren. Hun activering kan worden gezien als analoog aan het gaspedaal dat vastzit in de onderste stand van een auto.
Tumor-suppressorgenen coderen daarentegen voor eiwitten die beschadigd DNA repareren (zodat een cel geen kankercel kan worden) of die leiden tot de dood (geprogrammeerde celdood of apoptose) van cellen die niet gerepareerd kunnen worden (zodat ze geen kankercel kunnen worden). Ze kunnen ook andere functies hebben die belangrijk zijn bij de groei van kanker, zoals een rol spelen bij het reguleren van celdeling of angiogenese (de groei van nieuwe bloedvaten om een tumor te voeden). Als we de bovenstaande analogie gebruiken, kunnen tumor-suppressorgenen worden gezien als de remmen van een auto.
Tumor-suppressorgenen waar veel mensen bekend mee zijn, zijn de BRCA-genen. BRCA-genmutaties staan erom bekend dat ze verband houden met de ontwikkeling van borstkanker en andere tumoren.
Hoe het TP53-gen werkt om kanker te voorkomen
TP53 is een proteïne waarvan de belangrijkste functie is om DNA te repareren om te voorkomen dat veranderd DNA wordt doorgegeven aan dochtercellen. Wanneer de schade in DNA te groot is om te repareren, signaleren TP53-proteïnen cellen om geprogrammeerde celdood (apoptose) te ondergaan.
Functiewinst
Het TP53-gen is gemuteerd in ongeveer 50% van de kankercellen, maar naast zijn rol in tumorsuppressie kunnen kankercellen zelf manieren vinden om het gen te inactiveren en te veranderen, wat leidt tot nieuwe functies die de groei van een kanker helpen ondersteunen. Deze worden “gain-of-functions” genoemd. Enkele van deze gain-of-functions kunnen zijn:
- Resistentie tegen kankermedicijnen veroorzaken
- Regulering van de stofwisseling (om kankercellen een voordeel te geven ten opzichte van normale cellen)
- Bevorderen van de verspreiding van de tumor (metastasen)
- Versterking van de groei van de tumor
- Remming van apoptose van kankercellen
- Het induceren van genomische instabiliteit
- Het faciliteren van angiogenese
Een analogie die het TP53-gen beschrijft
Een heel simplistische manier om naar het TP53-gen te kijken, is om jezelf voor te stellen als het TP53-gen en een loodgieter als een van de eiwitten die je kunt controleren. Als je een waterlek hebt en je functioneert “normaal”, dan kun je de loodgieter bellen. De loodgieter kan dan naar je huis komen en de lekkende kraan repareren, of je kunt hem helemaal verwijderen om het waterlek te stoppen. Als je niet in staat bent om te bellen (analoog aan een defect TP53-gen), dan wordt de loodgieter niet gebeld en blijft het lek bestaan (analoog aan delende kankercellen). Bovendien kun je het water niet afsluiten, waardoor je huis uiteindelijk onder water komt te staan.
Zodra uw huis overstroomt, kan de kraan een eigen leven gaan leiden. U kunt de kraan dan niet meer dichtdraaien, andere loodgieters kunnen er niet bij, de waterstroom wordt versneld en er ontstaan nieuwe lekkende leidingen rondom uw huis. Sommige leidingen zijn zelfs niet aangesloten op de lekkende kraan.
TP53-genmutaties
Een mutatie in het TP53-gen (gelokaliseerd op chromosoom 17) is de meest voorkomende mutatie die in kankercellen wordt aangetroffen en is aanwezig in meer dan 50% van de kankers. Er zijn twee primaire typen genmutaties: kiemlijn en somatische.
Kiemlijn versus somatische mutaties
Kiemlijnmutaties (erfelijke mutaties) zijn het type mutaties waar mensen zich zorgen over kunnen maken als ze zich afvragen of ze een genetische aanleg voor kanker hebben. De mutaties zijn vanaf de geboorte aanwezig en beïnvloeden elke cel in het lichaam. Er zijn nu genetische tests beschikbaar die controleren op verschillende kiemlijnmutaties die het risico op kanker verhogen, zoals gemuteerde BRCA-genen. Kiemlijnmutaties in het TP53-gen zijn ongewoon en worden geassocieerd met een specifiek kankersyndroom dat bekendstaat als Li-Fraumeni-syndroom.
Mensen met het Li-Fraumeni-syndroom krijgen vaak kanker als kind of jongvolwassene. De kiembaanmutatie gaat gepaard met een hoog levenslang risico op verschillende vormen van kanker, zoals borstkanker, botkanker, spierkanker en meer.
Somatische mutaties (verworven mutaties) zijn niet vanaf de geboorte aanwezig, maar ontstaan in het proces van een cel die een kankercel wordt. Ze zijn alleen aanwezig in het type cel dat geassocieerd wordt met de kanker (zoals longkankercellen), en niet in andere cellen in het lichaam. Somatische of verworven mutaties zijn veruit het meest voorkomende type mutatie dat geassocieerd wordt met kanker.
Hoe het TP53-gen beschadigd kan raken (geïnactiveerd)
Het TP53-gen kan beschadigd raken (gemuteerd) door kankerverwekkende stoffen in het milieu (carcinogenen) zoals tabaksrook , ultraviolet licht en de chemische stof aristolochiazuur (bij blaaskanker). Vaak is echter de toxine die tot de mutatie leidt onbekend.
Wat gebeurt er als het TP53-gen wordt geïnactiveerd?
Als het gen wordt geïnactiveerd, codeert het niet langer voor de eiwitten die leiden tot de hierboven genoemde functies. Wanneer er dus een andere vorm van DNA-schade optreedt in een ander gebied van het genoom, wordt de schade niet hersteld en kan dit leiden tot de ontwikkeling van kanker.
Kanker en TP53-genmutaties
Mutaties in het TP53-gen zijn aanwezig in ongeveer 50% van alle kankers, maar worden vaker aangetroffen bij sommige soorten dan bij andere. Mutaties in het TP53-gen zijn een van de grootste uitdagingen bij kankerbehandelingen, omdat deze genen de stabiliteit van het genoom in stand houden. Met een functionerend TP53-gen kunnen verdere mutaties optreden die zowel de groei van een kanker vergemakkelijken als resistentie tegen behandelingen verlenen.
Kankers die verband houden met TP53-genmutaties
Er zijn veel verschillende soorten kanker die geassocieerd worden met mutaties in het TP53-gen. Enkele hiervan zijn:
- Blaaskanker
- Borstkanker (het TP53-gen is gemuteerd bij ongeveer 20% tot 40% van de borstkankers)
- Hersenkanker (verschillende soorten)
- Cholangiocarcinoom
- Plaveiselcelkanker van hoofd en hals
- Leverkanker
- Longkanker (het TP53-gen is gemuteerd bij de meeste kleincellige longkankers)
- Colorectale kanker
- Osteosarcoom (botkanker) en myosarcoom (spierkanker)
- Eierstokkanker
- Adrenocorticolcarcinoom
Eenmaal gemuteerd, altijd gemuteerd? Het TP53-gen als doelwit
Vanwege het grote belang dat TP53-mutaties spelen bij kanker, zijn onderzoekers op zoek naar manieren om het gen te reactiveren. Hoewel de wetenschap erg complex is, boekt het vooruitgang en worden kleine moleculen, bekend als MDMX-remmers, nu geëvalueerd in klinische proeven voor mensen met bloedgerelateerde kankers.
Dit is een gebied waarin dieetbenaderingen in de toekomst ook kunnen worden benut. In tegenstelling tot de strategie achter de genoemde kleine moleculen (die de binding van MDM2 aan TP53 remmen), kunnen fytonutriënten in sommige plantaardige voedingsmiddelen de expressie van MDM2 direct verminderen. Er zijn een aantal natuurlijke producten gevonden die de expressie veranderen, hetzij in het laboratorium, waarbij het specifieke natuurlijke product naar verluidt werkt voor verschillende soorten kanker. Voorbeelden zijn de flavonoïde genisteïne bij prostaat- en borstkanker, melatonine bij borstkanker en curcumine (een bestanddeel van de specerij kurkuma) bij prostaat-, long- en borstkanker.
Een woord van Health Life Guide
Het TP53-gen is een gen dat, wanneer het gemuteerd is, een grote rol speelt bij veel vormen van kanker. Pogingen om het gen te reactiveren zijn een uitdaging geweest, maar de wetenschap heeft het punt bereikt waarop vroege klinische proeven kijken naar medicijnen die de functie ervan kunnen beïnvloeden. Bovendien kunnen degenen die een gezond dieet hebben gepromoot voor mensen die met kanker leven, worden aangemoedigd door recente studies naar natuurlijke producten en de functie van het TP53-gen. Dat gezegd hebbende, het bewijs is nog lang niet op het punt waarop onderzoekers dieetaanbevelingen zouden doen.
Het is ook belangrijk om voorzichtigheid te betrachten als het gaat om deze natuurlijke producten. Het is nog niet zo lang geleden dat onderzoekers, nadat ze ontdekten dat mensen die een dieet aten dat rijk was aan voedingsmiddelen met bètacaroteen, een lager risico op longkanker hadden, het potentiële effect van supplementen met bètacaroteen op het risico gingen bestuderen. In tegenstelling tot het verminderde risico dat werd gezien met bètacaroteen in het dieet, werd bètacaroteen in supplementvorm echter geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van de ziekte.