Wat is angiogenese bij kanker?

Angiogenese wordt gedefinieerd als de vorming van nieuwe bloedvaten om de groei van weefsels te ondersteunen. Het is noodzakelijk bij de ontwikkeling van een baby, en “goed” bij weefselherstel, maar slecht bij kanker. Angiogenese is in feite een kenmerk van kanker, omdat het noodzakelijk is voor zowel de groei (progressie) als de verspreiding (metastase) van kanker. Voordat een tumor groter kan worden dan een paar millimeter, zijn er nieuwe bloedvaten nodig om de cellen van voldoende zuurstof en voedingsstoffen te voorzien. Omdat tumoren niet kunnen groeien bij afwezigheid van angiogenese, worden medicijnen die angiogenese worden genoemd nu gebruikt bij verschillende soorten kanker.

Angiogenese omvat het ontkiemen of splitsen van nieuwe bloedvaten uit bloedvaten die al aanwezig zijn (bestaande vasculatuur), in tegenstelling tot de term vasculogenese die “oorsprong” van nieuwe bloedvaten betekent. Vanwege het belang ervan wordt angiogenese zorgvuldig gereguleerd door zowel stoffen die het proces stimuleren als remmen.

Definitie en basisprincipes

De term angiogenese is afgeleid van de wortelwoorden angio, wat bloed betekent, en genesis, wat vorming betekent. De term lymfangiogenese verwijst naar de vorming van zowel nieuwe bloedvaten als lymfevaten.

Geschiedenis

Het concept van angiogenese werd een paar eeuwen geleden voor het eerst geopperd, maar de afhankelijkheid van tumorgroei van angiogenese werd pas goed begrepen in de vroege jaren 70, toen Judah Folkman vermoedde dat het voorkomen van de vorming van nieuwe bloedvaten in kleine kankers hun groei kon voorkomen. Het eerste medicijn om angiogenese te remmen werd in 2004 goedgekeurd.

Goede vs. slechte angiogenese (normaal vs. abnormaal)

Angiogenese kan een normaal en gezond lichamelijk proces zijn wanneer er nieuwe bloedvaten nodig zijn. Het vindt plaats als onderdeel van de groei bij kinderen, wanneer het baarmoederslijmvlies elke maand wordt afgestoten bij menstruerende vrouwen en wanneer er nieuwe bloedvaten nodig zijn in het proces van wondgenezing. Onderzoekers zijn eigenlijk op zoek naar manieren om angiogenese te stimuleren in het geval van weefselschade, zoals na een hartaanval.

Angiogenese betekent in wezen hetzelfde als neovascularisatie, hoewel neovascularisatie betrekking heeft op elk type bloedvat (slagader, ader, haarvat, lymfevat).

Angiogenese versus vasculogenese

Er zijn een aantal termen die de groei van bloedvaten beschrijven met enkele belangrijke verschillen. Angiogenese verwijst naar het gebruik van reeds bestaande bloedvaten. Vasculogenese verwijst daarentegen naar de de novo (oorspronkelijke) vorming van bloedvaten in het embryo. Deze de novo bloedvaten ontstaan ​​uit onvolgroeide cellen, bekend als angioblasten, die differentiëren (meer volwassen worden) tot endotheelcellen. (Er is echter enig onderzoek dat suggereert dat vasculogenese een rol kan spelen bij sommige vormen van kanker.)

De rol van angiogenese bij kankergroei

Angiogenese is interessant bij kanker omdat kankers de vorming van nieuwe bloedvaten nodig hebben om te groeien en uit te zaaien. Om kankers groter te laten worden dan ongeveer een millimeter (1 mm), moet angiogenese plaatsvinden. Kankers doen dit door stoffen af ​​te scheiden die angiogenese stimuleren, en dus de groei van kanker.

Rol bij metastasering (verspreiding)

Naast het feit dat angiogenese een proces is dat nodig is voor kankers om te groeien en aangrenzende weefsels binnen te dringen, is het ook nodig om metastasen te laten optreden. Om kankercellen te laten reizen en ergens anders dan hun oorsprong een nieuw thuis te laten creëren, moeten deze cellen nieuwe bloedvaten aanvoeren om hun groei op hun nieuwe locaties te ondersteunen.

Het proces van angiogenese

Het proces van angiogenese omvat verschillende stappen waarbij endotheelcellen (de cellen die de bloedvaten bekleden) betrokken zijn. Deze omvatten:

• Initiatie: Het proces van angiogenese moet worden geactiveerd door een signaal (hiervoor wordt gedacht dat de bloedvaten zich moeten verwijden en permeabeler moeten worden)
• Kieming en groei (proliferatie)
• Migratie
• Buisvorming
• Differentiatie (rijping)

Kanker activeert ook cellen die pericyten worden genoemd en die een belangrijke rol spelen bij de ondersteuning van de nieuwe bloedvaten.

Het hele proces wordt zorgvuldig gereguleerd door eiwitten die de balans in beide richtingen kunnen laten doorslaan; angiogenese activeren of remmen. Bij elk van deze stappen speelt de tumormicro-omgeving, of het normale weefsel dat een tumor omringt, een cruciale rol.

Wanneer het gebeurt

Normaal gesproken kan angiogenese worden beschouwd als “uitgeschakeld”. Wanneer nieuwe bloedvaten nodig zijn voor wondherstel of na de menstruatie, kan het proces weer “aangeschakeld” worden, maar meestal voor een zeer korte periode. Zelfs wanneer angiogenese “aangeschakeld” is, wordt het echter zorgvuldig gereguleerd door signalen in de omgeving.

Men denkt dat een gebrek aan zuurstof ( hypoxie ) in een tumor angiogenese stimuleert. Dit gebeurt wanneer de oppervlakte-volumeverhouding van een tumor te laag is voor diffusie alleen om een ​​tumor te “voeden”. Als reactie op hypoxie sturen kankercellen berichten of “signalen” naar bloedvaten die zich in de buurt bevinden, die de bloedvaten stimuleren om nieuwe uitlopers te laten groeien die de tumor zullen voeden.

Dit is een voorbeeld van het belang van de tumormicro-omgeving, aangezien kankercellen in feite normale cellen in hun omgeving ‘rekruteren’ om te helpen bij hun groei.

(De details van deze signalering vallen buiten het bereik van dit artikel, maar men denkt dat hypoxie in de kankercellen resulteert in de productie van hypoxia-induceerbare factor. Deze factor verhoogt op zijn beurt de expressie van genen (leidt tot de productie van eiwitten die door de genen worden gecodeerd), wat leidt tot angiogenese. Een van deze genen is VEGF.)

Hoe het gebeurt

Als reactie op hypoxie kunnen kankercellen zelf signalen afscheiden of andere cellen beïnvloeden om signalen af ​​te scheiden. Een voorbeeld van een van deze boodschappers is VEGF of vasculaire enodotheliale groeifactor. VEGF bindt zich op zijn beurt aan VEGF-receptoren op normale endotheelcellen (de cellen die bloedvaten bekleden) en signaleert hen om te groeien (en hun overleving te vergroten). Bij kanker vereist angiogenese echter zowel activerende factoren als remming van remmende factoren.

Regulering van angiogenese

We gebruikten het voorbeeld van VEGF hierboven, maar er zijn eigenlijk tientallen eiwitten die angiogenese zowel activeren als remmen. Hoewel de verhoogde activiteit van activerende factoren belangrijk is, wordt gedacht dat activering alleen niet genoeg is om angiogenese te laten plaatsvinden bij kanker. Factoren die de groei van bloedvaten remmen, moeten ook minder activiteit vertonen dan ze anders zouden doen.

Activering en activerende factoren

Er zijn een aantal verschillende eiwitten die angiogenese kunnen stimuleren (activeren) via verschillende signaalpaden. Enkele hiervan zijn:

• Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF): VEGF wordt “uitgedrukt” in ongeveer 50% van de kankers
• Bloedplaatjesafgeleide groeifactor (PDGF)
• Basis fibroblast groeifactor (bFGF)
• Transformerende groeifactor
• Tumornecrosefactor (TNF)
• Epidermale groeifactor
• Hepatocytengroeifactor
• Granulocytenkoloniestimulerende factor
• Placenta groeifactor
• Interleukine-8
• Andere stoffen, waaronder andere cytokinen, enzymen die bloedvaten afbreken, en meer

Activerende factoren werken vaak samen bij tumorgroei. De endotheelcellen die geactiveerd worden door VEGF kunnen bijvoorbeeld bloedplaatjes-afgeleide groeifactor afscheiden. PDGF bindt op zijn beurt aan receptoren op pericyten (de hierboven genoemde ondersteunende cellen). Deze binding zorgt ervoor dat de pericyten meer VEGF afscheiden, waardoor het proces wordt versterkt.

Remming en angiogene remmers

Er zijn ook een aantal stoffen die een remmende rol spelen om angiogenese te stoppen of te voorkomen. Enkele hiervan zijn:

• Angiostatine
• Endostatine
• Interferon
• Bloedplaatjesfactor 4
• Trombospondine-1-eiwit (dit eiwit lijkt de groei en migratie van endotheelcellen te remmen en activeert enzymen die celdood veroorzaken)
• Prolactine
• Interleukine-12

Zoals opgemerkt, vereist angiogenese bij kanker zowel activering als verminderde remming van angiogenesefactoren. Een voorbeeld van hoe dit gebeurt, is in de aanwezigheid van TP53-mutaties (mutaties die in ongeveer de helft van de kankers worden aangetroffen). Het p53-gen codeert voor een proteïne (tumorproteïne 53) dat beschermt tegen de ontwikkeling van kanker. Wanneer het proteïne abnormaal is (geproduceerd door een gemuteerd gen), is een van de effecten dat er een verminderde productie is van trombospondine-1, een remmende factor.

Regulering van angiogenese en metastasen

De regulatie (balans van activerende en remmende factoren) van angiogenese kan helpen verklaren waarom kankers zich eerder verspreiden naar bepaalde weefsels (zoals de botten, lever of longen) dan naar andere. Sommige weefsels produceren meer remmende factoren dan andere.

Soorten angiogenese

Er zijn twee hoofdtypen angiogenese (er zijn ook minder voorkomende typen die hier niet worden besproken):

• Sprouting Angiogenesis: Sprouting Angiogenesis is de best begrepen vorm van angiogenese en beschrijft hoe nieuwe bloedvaten in principe uit bestaande bloedvaten ontspruiten, vergelijkbaar met de groei van boomtakken naarmate een boom groter wordt.
• Splitsende angiogenese: Ook wel intussusceptieve angiogenese genoemd, splitsende angiogenese werd voor het eerst beschreven in 1986

Het is belangrijk om te weten dat wanneer angiogenese wordt geactiveerd door hypoxie (zoals bij kanker), de bloedvaten die worden aangemaakt niet ‘normaal’ zijn, maar structureel abnormaal. Ze zijn dan ongelijk verdeeld in een tumor. En zelfs dan kan de bloedstroom ongelijkmatig en inconsistent zijn.

Angiogenese en kankerbehandeling

Het aanpakken van angiogenese kan een rol spelen in de behandeling door het gebruik van angiogenese-remmers, maar het is belangrijk om op te merken dat angiogenese ook andere behandelingen kan beïnvloeden. Bijvoorbeeld, de vorming van nieuwe bloedvaten (omdat ze verschillen van normale bloedvaten) kan interfereren met het vermogen van chemotherapiemedicijnen om een ​​tumor te bereiken.

Angiogenese-remmers

Angiogeneseremmers (anti-angiogenese medicijnen) zijn medicijnen die het vermogen van tumoren blokkeren om nieuwe bloedvaten te vormen en dus te groeien en zich te verspreiden. Deze medicijnen kunnen het proces van angiogenese op verschillende punten verstoren. Sommige van deze medicijnen remmen angiogenese door zich direct te binden aan VEGF (vasculaire endotheliale groeifactor), zodat het de signalen die het proces stimuleren niet meer kan sturen. Andere medicijnen werken op verschillende plaatsen in het proces. Omdat ze specifiek gericht zijn op paden die betrokken zijn bij de groei van kanker, worden ze doelgerichte therapieën genoemd.

In tegenstelling tot veel kankermedicijnen kunnen deze medicijnen soms werken bij verschillende soorten kanker. Bovendien is er mogelijk minder bezorgdheid over het ontwikkelen van resistentie dan bij zoveel behandelingen die momenteel beschikbaar zijn. Dat gezegd hebbende, normale cellen in de buurt van een tumor (de tumormicro-omgeving) kunnen hun effect verstoren door eiwitten te produceren die angiogenese mogelijk maken, en men denkt dat deze interferentie ten minste gedeeltelijk verantwoordelijk kan zijn voor de lagere effectiviteit van de medicijnen bij mensen vergeleken met wat in het laboratorium is waargenomen.

Enkele momenteel beschikbare medicijnen en de vormen van kanker waarvoor ze soms worden gebruikt, zijn:

• Affinitor of Zortress (everolimus): Metastatische borstkanker, neuro-endocriene tumoren (van de pancreas of PNET’s), nierkanker, subependymaal reuzencelastrocytoom (een goedaardige hersentumor)
• Avastin (bevacizumab): Longkanker, nierkanker en colorectale kanker.
• Caprelsa (vandetanib): Schildklierkanker (medullair)
• Cometriq (cabozantinib): Nierkanker, medullair schildklierkanker
• Cyramza (ramucirumab): Maagkanker, colorectale kanker, longkanker
• Inlyta (axitinib): Nierkanker
• Lenvima (lenvatinibmesylaat)
• Nexavar (sorafenib): Nierkanker, leverkanker, schildklierkanker
• Revlimid (lenalidomide): Multipel myeloom, mantelcellymfoom
• Stivarga (regorafenib): Gastro-intestinale stroma tumoren, colorectale kanker
• Sutent (sunitinib): Nierkanker, neuro-endocriene tumoren van de pancreas, gastro-intestinale stroma-tumoren
• Synovir of Thalomid (thalidomide): Multipel myeloom
• Votrient (pazopanib): Wekedelensarcoom, nierkanker
• Zaltrap (ziv-afibercept): Colrectale kanker

Angiogenese in combinatie met andere kankerbehandelingen

Angiogeneseremmers zijn meestal het meest effectief in combinatie met andere behandelingen, zoals chemotherapie. De reden hiervoor is makkelijker te begrijpen door te kijken naar het mechanisme waarmee angiogeneseremmers werken. Angiogeneseremmers doden geen kankercellen, maar werken simpelweg om te voorkomen dat ze groter worden en zich verspreiden (metastaseren). Om van een tumor af te komen, moeten daarom andere behandelingen worden gecombineerd met deze medicijnen.

Bijwerkingen

Angiogenese heeft vaak voorkomende bijwerkingen zoals vermoeidheid, diarree, slechte wondgenezing en hypothyreoïdie, maar kan soms ook leiden tot ernstige bijwerkingen. Enkele hiervan zijn:

• Bloeding
• Bloedstolsels
• Hoge bloeddruk
• Hartfalen
• Perforatie van het spijsverteringskanaal
• Posterieur reversibel leuko-encefalopathiesyndroom, een hersenaandoening die kan leiden tot hoofdpijn, verwardheid, gezichtsverlies en toevallen

Antiangiogeen dieet

De rol van anti-angiogene voeding (voeding met componenten die angiogenese remmen) bij kankerbehandeling is onbekend bij mensen, hoewel preklinisch onderzoek (onderzoek in het lab en op dieren) heeft gesuggereerd dat dieet een rol zou kunnen spelen. Wanneer we het over dieet hebben, is het echter belangrijk om te benadrukken dat een anti-angiogeen dieet, zelfs als het in de toekomst blijkt te helpen bij de behandeling van kanker, geen vervanging is voor standaard kankerbehandelingen.

Dat gezegd hebbende, veel voedingsmiddelen die geclassificeerd kunnen worden als antiangiogeen, maken deel uit van een gezond dieet dat door de meeste oncologen wordt aanbevolen. Enkele van deze voedingsmiddelen zijn:

• Kruisbloemige groenten: broccoli, bloemkool, boerenkool, spruitjes, radijsjes
• Citrusvruchten: Sinaasappelen, citroenen, grapefruit
• Kruiden: Knoflook, peterselie, kurkuma, nootmuskaat
• Bessen: frambozen, bosbessen, bramen, aardbeien

Studies die de rol van specifieke voedingsmiddelen bij gezondheid en ziekte onderzoeken, waren gemengd en soms teleurstellend, en het lijkt erop dat een dieet dat rijk is aan een grote verscheidenheid aan voedingsmiddelen met verschillende fytochemicaliën (plantaardige chemicaliën) de sleutel is. Om deze reden raadt het American Institute for Cancer Research aan om elke dag een “regenboog” aan voedingsmiddelen te eten. Het mediterrane dieet is in verband gebracht met een lager risico op overlijden in het algemeen, en een studie uit 2019 wees uit dat het mediterrane dieet erg rijk is aan anti-angiogene voedingsmiddelen.

Angiogenese bij andere gezondheidsproblemen

Angiogenese speelt niet alleen een rol bij kanker, maar bij veel gezondheidsproblemen. Ontregelde angiogenese is belangrijk bij:

• Atherosclerose
• Diabetische retinopathie
• Leeftijdsgebonden maculadegeneratie
• Sommige auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis en psoriasis

Net zoals behandelingen om angiogenese te stoppen of te verminderen effectief zijn gebleken bij de behandeling van bepaalde vormen van kanker en kunnen helpen bij bepaalde oogziekten en auto-immuunziekten, kan het vinden van manieren om angiogenese te stimuleren nuttig zijn bij ischemische hartziekten (hartziekten als gevolg van een gebrek aan bloedtoevoer naar de kransslagaders), huidzweren bij mensen met diabetes, perifere vaatziekte en bij het bevorderen van de genezing van wonden.

Een woord van Health Life Guide

Onderzoek naar angiogenese bij kanker is cruciaal omdat het een rol speelt in de groei en verspreiding van alle soorten kanker en andere ziekten. Omdat het proces de rekrutering van normale cellen in de buurt van een tumor vereist, zal onderzoek dat nu naar de micro-omgeving van weefsel kijkt hopelijk meer licht werpen op de vraag waarom het remmen van angiogenese tot nu toe heeft geleid tot minder dan optimale reacties bij kankerbehandelingen.