Além das mutações do gene BRCA frequentemente comentadas, há um número significativo de outras mutações genéticas herdadas que aumentam o risco de desenvolver câncer de mama. Na verdade, acredita-se que mutações em mais de 100 genes contribuem para o risco, e espera-se que o número de mutações genéticas não BRCA que aumentam o risco de câncer de mama cresça à medida que nosso conhecimento da genética do câncer aumenta.
Além das mutações genéticas BRCA1 e BRCA2, algumas delas incluem mutações em ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 e mais. Vamos ver o quão importantes essas mutações não BRCA1/BRCA2 são no câncer de mama familiar e algumas das características daquelas mais comumente encontradas.
Índice
Câncer de mama hereditário
Atualmente, acredita-se que 5% a 10% dos cânceres de mama sejam genéticos ou familiares (embora esse número possa mudar à medida que aprendemos mais), mas nem todos esses cânceres são causados por mutações do BRCA.
No máximo, 29% (e provavelmente muito menos) dos casos de câncer de mama hereditário apresentam resultado positivo para mutações nos genes BRCA1 ou BRCA2, e muitas pessoas estão realizando testes para outras alterações genéticas conhecidas.
Como a ciência por trás do câncer hereditário é muito angustiante, além de confusa e incompleta, é útil começar falando sobre a biologia das mutações genéticas e como essas mudanças no DNA desempenham um papel no desenvolvimento do câncer.
Mutações genéticas herdadas vs. adquiridas
Ao falar sobre mutações, é importante distinguir entre mutações genéticas herdadas e adquiridas.
Mutações genéticas adquiridas ou somáticas têm recebido muita atenção nos últimos anos, pois essas mutações causam mudanças que impulsionam o crescimento do câncer. Terapias direcionadas, medicamentos que visam vias específicas relacionadas a essas mudanças, melhoraram significativamente o tratamento de alguns tipos de câncer, como o câncer de pulmão.
Mutações adquiridas, no entanto, não estão presentes desde o nascimento, mas sim, são formadas a qualquer momento após o nascimento no processo de uma célula se tornar uma célula cancerosa. Essas mutações afetam apenas algumas células do corpo. Elas não são herdadas de um dos pais, mas sim “adquiridas” à medida que o DNA nas células é exposto a danos do ambiente ou como resultado dos processos metabólicos normais do corpo.
Mutações hereditárias, ou da linha germinativa, em contraste, são alterações genéticas com as quais as pessoas nascem e que são passadas de um ou ambos os pais. Essas mutações afetam todas as células do corpo. São essas mutações herdadas (e outras alterações genéticas) que podem aumentar a chance de uma pessoa desenvolver câncer e são responsáveis pelo que é conhecido como câncer de mama hereditário ou familiar.
Como as mutações genéticas hereditárias aumentam o risco de câncer?
Muitas pessoas se perguntam como exatamente um gene anormal ou combinações de genes podem levar ao câncer de mama, e uma breve discussão sobre a biologia é útil para entender muitas das questões, como por que nem todos que têm essas mutações desenvolvem câncer.
Nosso DNA é um projeto ou código que é usado para fabricar proteínas. Quando o mapa ou código está errado (como as “letras” em um gene específico), ele dá as direções erradas para sintetizar uma proteína. A proteína anormal é então incapaz de executar seu trabalho habitual. Nem todas as mutações genéticas aumentam o risco de câncer e, na verdade, a maioria não o faz. Mutações em genes responsáveis pelo crescimento e divisão de células, ou “mutações de driver”, são o que impulsionam o crescimento de cânceres. Existem dois tipos principais de genes que, quando mutados, podem levar ao crescimento descontrolado conhecido como câncer: oncogenes e genes supressores de tumor.
Vários dos genes associados a um risco maior de câncer de mama são genes supressores de tumores . Esses genes codificam proteínas que funcionam para reparar danos ao DNA em células (danos de toxinas no ambiente ou processos metabólicos normais em células), servem para eliminar células que não podem ser reparadas ou regulam o crescimento de outras maneiras. Os genes BRCA1 e BRCA2 são genes supressores de tumores.
Muitos desses genes são autossômicos recessivos, o que significa que cada pessoa herda uma cópia do gene de cada pai, e ambas as cópias devem sofrer mutação para aumentar o risco de câncer. Simplificando, isso significa que uma combinação de fatores genéticos e ambientais (uma mutação adquirida no outro gene) precisa agir em conjunto para resultar no desenvolvimento do câncer. Somado a isso, geralmente, várias mutações devem ocorrer para que uma célula se torne uma célula cancerosa .
Penetração genética
Nem todas as mutações genéticas ou alterações genéticas aumentam o risco de câncer de mama no mesmo grau, e este é um conceito importante para qualquer um que esteja considerando testes genéticos, especialmente porque muitas pessoas já ouviram falar do risco muito alto conferido por mutações BRCA. A penetrância genética é definida como a proporção de pessoas com uma mutação que apresentarão a condição (neste caso, desenvolverão câncer de mama).
Para algumas mutações, o risco de câncer de mama é muito alto. Para outras, o risco pode ser aumentado por apenas um fator de 1,5. É importante entender isso ao falar sobre possíveis opções preventivas.
Epigenética
Outro conceito importante para entender a genética e o câncer, embora complexo demais para ser explorado em detalhes aqui, é o da epigenética. Aprendemos que mudanças no DNA que não envolvem mudanças nos pares de bases (nucleotídeos) ou nas “letras” que codificam uma proteína, podem ser tão importantes no desenvolvimento do câncer. Em outras palavras, em vez de mudanças estruturais na espinha dorsal do DNA, pode haver mudanças moleculares que mudam como a mensagem é lida ou expressa.
Mutações genéticas não-BRCA
Mutações no gene BRCA são a anormalidade genética mais conhecida associada ao câncer de mama, mas está claro que há mulheres predispostas ao câncer de mama com base em seu histórico familiar, cujos testes apresentam resultado negativo.
Um estudo de 2017 descobriu que mutações BRCA foram responsáveis por apenas 9% a 29% dos cânceres de mama hereditários. Mesmo quando o teste foi feito para outras 20 a 40 mutações conhecidas, no entanto, apenas 4% a 11% das mulheres apresentaram resultado positivo. Em outras palavras, 64% a 86% das mulheres com suspeita de câncer de mama hereditário apresentaram resultado negativo para ambas as mutações BRCA e 20 a 40 outras.
Câncer de mama familiar não-BRCA1/BRCA2
Nosso conhecimento sobre mutações genéticas que aumentam o risco de câncer de mama ainda é incompleto, mas agora sabemos que há pelo menos 72 mutações genéticas ligadas ao câncer de mama hereditário. Acredita-se que essas mutações (e outras ainda não descobertas) sejam responsáveis por 70% a 90% dos cânceres de mama hereditários que apresentam resultados negativos para mutações do gene BRCA. A sigla BRCAX foi criada para descrever essas outras mutações, significando câncer de mama familiar não relacionado a BRCA1 ou BRCA2.
As anormalidades genéticas abaixo diferem em sua frequência, na quantidade de risco associada, no tipo de câncer de mama ao qual estão associadas e em outros tipos de câncer associados às mutações.
A maioria desses cânceres de mama são semelhantes em características (como tipo de câncer, status do receptor de estrogênio e status HER2) aos cânceres de mama não hereditários ou esporádicos, mas há exceções. Por exemplo, algumas mutações são mais fortemente associadas ao câncer de mama triplo-negativo, incluindo mutações em BARD1 , BRCA1 , BRCA2 , PALB2 e RAD51D .
Variabilidade dentro de mutações
Nem todas as pessoas que têm as seguintes mutações genéticas são iguais. Em geral, pode haver centenas de maneiras pelas quais esses genes são mutados. Em alguns casos, o gene produzirá proteínas que suprimem o crescimento do tumor, mas as proteínas não funcionarão tão bem quanto a proteína normal. Com outras mutações, a proteína pode não ser produzida.
BRCA (Uma breve revisão para comparação)
Mutações nos genes BRCA 1 e BRCA2 estão associadas a um risco aumentado de desenvolver câncer de mama, bem como alguns outros tipos de câncer, embora os dois difiram um pouco nesse risco.
Em média, 72% das mulheres com mutações no gene BRCA1 e 69% com mutações no gene BRCA2 desenvolverão câncer de mama até os 80 anos.
Além disso, os cânceres de mama associados a essas mutações podem diferir. Cânceres de mama em mulheres que têm mutações BRCA1 têm mais probabilidade de ser triplo-negativos. Cerca de 75% são receptores de estrogênio negativos, e também têm menos probabilidade de serem HER2 positivos. Também têm mais probabilidade de ter um grau tumoral mais alto. Cânceres de mama em mulheres com mutações BRCA2, em contraste, são semelhantes aos cânceres em mulheres que não são portadoras da mutação do gene BRCA.
Gene ATM (ATM Serina/Treonina Quinase)
O gene ATM codifica proteínas que ajudam a controlar a taxa de crescimento das células. Elas também auxiliam no reparo de células danificadas (células que sofreram danos ao DNA por toxinas) ativando enzimas que reparam esses danos.
Aqueles que têm duas cópias do gene mutado têm uma síndrome autossômica recessiva incomum conhecida como ataxia-telangiectasia. Com a ataxia-telangiectasia, as proteínas defeituosas não só aumentam o risco de câncer, mas resultam em algumas células no cérebro morrendo muito cedo, resultando em um distúrbio neurodegenerativo progressivo.
Pessoas que têm apenas uma cópia mutada do gene (aproximadamente 1% da população) têm um risco de 20% a 60% de desenvolver câncer de mama ao longo da vida.
Acredita-se que pessoas com essa mutação sejam predispostas ao câncer de mama em idade precoce, bem como ao desenvolvimento de câncer de mama bilateral.
O rastreamento do câncer de mama com ressonâncias magnéticas de mama é recomendado a partir dos 40 anos, e as mulheres podem querer considerar mastectomias preventivas. Pessoas com um gene ATM mutado também parecem estar predispostas a cânceres de tireoide e pâncreas e são mais sensíveis à radiação.
PALB2
Mutações no gene PALB2 também são uma causa importante de câncer de mama hereditário. O gene PALB2 codifica uma proteína que funciona em conjunto com a proteína BRCA2 para reparar DNA danificado em células. No geral, o risco vitalício de câncer de mama com uma mutação PALB2 é de até 58%, embora isso possa variar de acordo com a idade. O risco é de 8 a 9 vezes a média para mulheres com menos de 40 anos, mas cerca de 5 vezes a média para mulheres com mais de 60 anos.
Entre aquelas que carregam uma cópia do gene, 14% desenvolverão câncer de mama aos 50 anos e 35% aos 70 anos (menos do que com mutações BRCA).
Pessoas que têm uma mutação PALB2 e desenvolvem câncer de mama podem ter maior risco de morrer da doença.
Pessoas que herdam duas cópias do gene PALB2 mutado têm um tipo de anemia de Fanconi caracterizada por contagens muito baixas de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas.
VERIFICAÇÃO2
O gene CHEK2 codifica uma proteína que é ativada quando ocorre dano ao DNA. Ele também ativa outros genes envolvidos no reparo celular.
Os riscos ao longo da vida para portadores de mutações truncantes de CHEK2 são de 20% para uma mulher sem nenhum parente afetado, 28% para uma mulher com um parente de segundo grau afetado, 34% para uma mulher com um parente de primeiro grau afetado e 44% para uma mulher com um parente de primeiro e segundo grau afetado.
Tanto para homens quanto para mulheres, o gene também aumenta o risco de câncer de cólon e linfoma não-Hodgkin.
CDH1
Mutações no CDH1 causam uma condição conhecida como síndrome do câncer gástrico hereditário.
Pessoas que herdam esse gene têm um risco vitalício de até 80% de desenvolver câncer de estômago e de até 52% de desenvolver câncer de mama lobular.
O gene codifica uma proteína (caderina epitelial) que ajuda as células a se unirem umas às outras (uma das diferenças entre células cancerígenas e células normais é que as células cancerígenas não têm esses produtos químicos de adesão que as fazem se unir). Cânceres em pessoas que herdam essa mutação têm mais probabilidade de sofrer metástase.
PTEN
Mutações no gene PTEN são uma das mutações mais comuns do gene supressor de tumor. O gene codifica proteínas que regulam o crescimento das células e também ajuda as células a se unirem.
Mutações no gene parecem aumentar o risco de células cancerígenas se separarem de um tumor e metastatizarem. PTEN está associado a uma síndrome chamada síndrome do tumor hamartoma PTEN, bem como síndrome de Cowden.
Mulheres portadoras de uma mutação PTEN têm um risco vitalício de desenvolver câncer de mama de até 85% e também têm um risco aumentado de alterações benignas da mama, como doença fibrocística, adenose e papilomatose intraductal.
As mutações também estão associadas a um risco aumentado de câncer uterino (e miomas uterinos benignos), câncer de tireoide, câncer de cólon, melanoma e câncer de próstata.
Os sintomas não relacionados ao câncer incluem tamanho de cabeça grande (macrocefalia) e a tendência de formar tumores benignos conhecidos como hamartomas .
STK11
Mutações em STK11 estão associadas a uma condição genética conhecida como síndrome de Peutz-Jegher. STK11 é um gene supressor de tumor envolvido no crescimento celular.
Além de um risco aumentado de câncer de mama (com um risco vitalício de até 50%), a síndrome acarreta um risco aumentado de muitos tipos de câncer, alguns dos quais incluem câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de estômago, câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de útero e muito mais.
Condições não relacionadas ao câncer associadas à mutação incluem pólipos não cancerosos no trato digestivo e no sistema urinário, sardas no rosto e no interior da boca, e mais. O rastreamento do câncer de mama é frequentemente recomendado para mulheres a partir dos 20 anos, e frequentemente com ressonância magnética com ou sem mamografias.
TP53
O gene TP53 codifica proteínas que interrompem o crescimento de células anormais.
Essas mutações são extremamente comuns no câncer, com mutações adquiridas no gene p53 sendo encontradas em cerca de 50% dos cânceres.
Mutações hereditárias são menos comuns e associadas a condições conhecidas como síndrome de Li-Fraumeni , ou síndrome semelhante a Li-Fraumeni (que tem um risco menor de câncer). A maioria das pessoas que herdam a mutação desenvolve câncer aos 60 anos e, além do câncer de mama, são propensas a desenvolver câncer ósseo, câncer adrenal, câncer pancreático, câncer de cólon, câncer de fígado, tumores cerebrais, leucemia e muito mais. Não é incomum que pessoas com a mutação desenvolvam mais de um câncer primário.
Acredita-se que mutações herdadas no gene p53 sejam responsáveis por cerca de 1% dos casos de câncer de mama hereditário. Os cânceres de mama associados à mutação são frequentemente HER2 positivos e têm um alto grau de tumor.
Síndrome de Lynch
A síndrome de Lynch ou câncer colorretal hereditário sem polipose está associada a mutações em vários genes diferentes, incluindo PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 e EPCAM.
PMS2, em particular, tem sido associado ao dobro do risco de câncer de mama. O gene funciona como um gene supressor de tumor, codificando uma proteína que repara DNA danificado.
Além do câncer de mama, essas mutações apresentam alto risco de câncer de cólon, ovário, útero, estômago, fígado, vesícula biliar, intestino delgado, rim e cérebro.
Outras Mutações
Há várias outras mutações genéticas associadas a um risco aumentado de desenvolver câncer de mama, e espera-se que mais sejam descobertas em um futuro próximo. Algumas delas incluem:
- BRIP1
- BARDO1
- MRE11A
- NBN
- RAD50
- RAD51C
- SEC23B
- Preto e Branco
- MUTÍSSIMO
Câncer de mama e testes genéticos
No momento, há testes disponíveis para mutações do gene BRCA, bem como mutações ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B e TP53, com expectativa de expansão drástica dessa área em um futuro próximo.
Ter esses testes disponíveis, no entanto, levanta muitas questões. Por exemplo, quem pode ter câncer de mama hereditário e quem deve ser testado? O que você deve fazer se testar positivo para um desses genes?
Idealmente, qualquer teste deve ser feito somente com a orientação e ajuda de um conselheiro genético . Há duas razões para isso.
Uma delas é que pode ser devastador descobrir que você é portador de uma mutação que pode aumentar seu risco, e a orientação de alguém que esteja ciente do tratamento e da triagem recomendados é inestimável.
Conforme observado anteriormente, algumas mutações conferem um risco alto e outras um risco muito menor. Algumas mutações podem ser mais preocupantes no início da vida (digamos, na faixa dos 20 anos), enquanto outras podem não exigir triagem precoce. Um conselheiro genético pode ajudá-lo a aprender sobre o que é atualmente recomendado em relação à triagem para sua mutação específica, levando em consideração quaisquer outros fatores de risco que você possa ter.
A outra razão pela qual o aconselhamento genético é tão importante é que você pode ter um risco significativo de desenvolver câncer de mama, mesmo que seus testes sejam negativos. Ainda há muito a aprender, e um conselheiro genético pode ajudá-lo a olhar para seu histórico familiar para ver se você pode ter um alto risco, apesar dos testes negativos, e planejar o rastreamento adequadamente.
Apoio ao câncer de mama hereditário
Assim como pessoas que foram diagnosticadas com câncer de mama precisam de apoio, aquelas que carregam genes que aumentam o risco precisam de apoio. Felizmente, há organizações que se concentram especificamente em apoiar pessoas nessa situação.
Uma organização, a FORCE , sigla para Facing Our Risk of Cancer Empowered, oferece uma linha direta, um quadro de mensagens e informações para aqueles que enfrentam o câncer hereditário.
Outras organizações e comunidades de apoio estão disponíveis para ajudar as pessoas a lidar com as decisões relacionadas ao diagnóstico de câncer de mama hereditário.
O termo ” previvor ” foi criado pela FORCE para descrever pessoas que estão sobrevivendo a uma predisposição ao câncer de mama. Se essa é a situação que você está enfrentando, você não está sozinha, e usando a hashtag #previvor, você pode encontrar muitas outras no Twitter e outras mídias sociais.
Uma palavra de Health Life Guide
Pode ser assustador aprender sobre as muitas mutações genéticas diferentes que aumentam o risco de câncer de mama além das mutações BRCA, mas essas “outras” mutações são de importância significativa, sabendo que as mutações BRCA são responsáveis por uma minoria relativa de cânceres de mama familiares. Ao mesmo tempo, a ciência que analisa o câncer de mama hereditário ainda está em sua infância e há muito a aprender. Se você está preocupada em ter uma mutação ou descobriu que tem, é útil aprender o máximo que puder. Organizações de câncer hereditário, como a FORCE, podem não apenas fornecer mais informações, mas também ajudar você a se conectar com outras pessoas que estão enfrentando uma jornada com perguntas e preocupações semelhantes.