В дополнение к часто обсуждаемым мутациям гена BRCA, существует значительное количество других наследуемых мутаций генов, которые увеличивают риск развития рака груди. Фактически, считается, что мутации в более чем 100 генах способствуют риску, и ожидается, что количество мутаций генов, не относящихся к BRCA, которые увеличивают риск рака груди, будет расти по мере того, как наши знания о генетике рака увеличиваются.
Помимо мутаций генов BRCA1 и BRCA2, некоторые из них включают мутации в ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 и др. Давайте рассмотрим, насколько важны эти мутации, не относящиеся к BRCA1/BRCA2, при семейном раке груди, и некоторые характеристики тех, которые встречаются чаще всего.
Содержание
Наследственный рак молочной железы
В настоящее время считается, что от 5% до 10% случаев рака молочной железы имеют генетический или семейный (хотя это число может измениться по мере получения дополнительной информации), но не все эти виды рака вызваны мутациями BRCA.
Максимум 29% (а скорее всего, и гораздо меньше) случаев наследственного рака молочной железы дают положительный результат на мутации генов BRCA1 или BRCA2, и многие люди продолжают проходить тестирование на другие известные генетические изменения.
Поскольку научные данные, лежащие в основе наследственного рака, вызывают большую тревогу, не говоря уже о том, что они запутанны и неполны, полезно начать с разговора о биологии генных мутаций и о том, какую роль эти изменения в ДНК играют в развитии рака.
Унаследованные и приобретенные мутации генов
Говоря о мутациях, важно различать унаследованные и приобретенные мутации генов.
Приобретенные или соматические мутации генов привлекли много внимания в последние годы, поскольку эти мутации вызывают изменения, которые стимулируют рост рака. Таргетные терапии, препараты, нацеленные на конкретные пути, связанные с этими изменениями, значительно улучшили лечение некоторых видов рака, таких как рак легких.
Однако приобретенные мутации не присутствуют с рождения, а формируются в любое время после рождения в процессе превращения клетки в раковую клетку. Эти мутации затрагивают только некоторые клетки в организме. Они не наследуются от родителя, а скорее «приобретаются», когда ДНК в клетках подвергается повреждению со стороны окружающей среды или в результате нормальных метаболических процессов организма.
Наследственные или зародышевые мутации, напротив, являются генетическими изменениями, с которыми люди рождаются и которые передаются от одного или обоих родителей. Эти мутации влияют на все клетки тела. Именно эти наследственные мутации (и другие генетические изменения) могут увеличить вероятность того, что у человека разовьется рак, и объясняют то, что известно как наследственный или семейный рак груди.
Каким образом наследственные мутации генов повышают риск рака?
Многие люди задаются вопросом, как именно аномальный ген или комбинация генов могут привести к раку молочной железы, и краткое обсуждение биологии полезно для понимания многих вопросов, например, почему не у всех, у кого есть эти мутации, развивается рак.
Наша ДНК — это чертеж или код, который используется для производства белков. Когда карта или код неверны (например, «буквенное обозначение» в определенном гене), он дает неправильные указания для синтеза белка. Аномальный белок затем не может выполнять свою обычную работу. Не все мутации генов повышают риск рака, и на самом деле большинство из них этого не делают. Мутации в генах, отвечающих за рост и деление клеток, или «драйверные мутации», — это то, что стимулирует рост раковых заболеваний. Существует два основных типа генов, которые при мутации могут привести к неконтролируемому росту, известному как рак: онкогены и гены-супрессоры опухолей.
Некоторые из генов, связанных с повышенным риском рака груди, являются генами-супрессорами опухолей . Эти гены кодируют белки, которые функционируют для восстановления повреждений ДНК в клетках (повреждения от токсинов в окружающей среде или нормальных метаболических процессов в клетках), служат для устранения клеток, которые не могут быть восстановлены, или регулируют рост другими способами. Гены BRCA1 и BRCA2 являются генами-супрессорами опухолей.
Многие из этих генов являются аутосомно-рецессивными, что означает, что каждый человек наследует одну копию гена от каждого родителя, и обе копии должны мутировать, чтобы увеличить риск рака. Упрощенно это означает, что комбинация генетических и экологических факторов (приобретенная мутация в другом гене) должна действовать вместе, чтобы привести к развитию рака. К этому следует добавить, что обычно для того, чтобы клетка стала раковой, должно произойти несколько мутаций .
Проницаемость гена
Не все мутации генов или генетические изменения увеличивают риск рака груди в одинаковой степени, и это важная концепция для тех, кто рассматривает генетическое тестирование, особенно потому, что многие люди слышали об очень высоком риске, который несут мутации BRCA. Пенетрантность гена определяется как доля людей с мутацией, которые испытают это состояние (в данном случае, заболеют раком груди).
Для некоторых мутаций риск рака груди очень высок. Для других риск может быть увеличен всего лишь в 1,5 раза. Это важно понимать, когда речь идет о возможных вариантах профилактики.
Эпигенетика
Еще одна важная концепция, которая важна для понимания генетики и рака, хотя и слишком сложна, чтобы подробно ее здесь рассматривать, — это эпигенетика. Мы узнали, что изменения в ДНК, которые не связаны с изменениями в парах оснований (нуклеотидах) или «буквах», кодирующих белок, могут быть столь же важны для развития рака. Другими словами, вместо структурных изменений в остове ДНК могут быть молекулярные изменения, которые меняют то, как сообщение читается или выражается.
Мутации генов, не относящиеся к BRCA
Мутации гена BRCA являются наиболее известной генетической аномалией, связанной с раком молочной железы, однако было очевидно, что есть женщины, которые предрасположены к раку молочной железы на основании семейного анамнеза, но результаты тестов у них отрицательные.
Исследование 2017 года показало, что мутации BRCA составляют всего 9–29 % случаев наследственного рака молочной железы. Однако даже при проведении тестирования на еще 20–40 известных мутаций только 4–11 % женщин дали положительный результат. Другими словами, 64–86 % женщин с подозрением на наследственный рак молочной железы дали отрицательный результат как на мутации BRCA, так и на 20–40 других мутаций.
Семейный рак молочной железы, не связанный с BRCA1/BRCA2
Наши знания о мутациях генов, которые повышают риск рака груди, все еще неполны, но теперь мы знаем, что существует по крайней мере 72 мутации генов, связанных с наследственным раком груди. Эти мутации (и другие, пока не обнаруженные) считаются ответственными за 70–90 % случаев наследственного рака груди, которые дают отрицательный результат на мутации гена BRCA. Для описания этих других мутаций была придумана аббревиатура BRCAX, обозначающая семейный рак груди, не связанный с BRCA1 или BRCA2.
Перечисленные ниже генетические аномалии различаются по частоте, степени связанного с ними риска, типу рака молочной железы, с которым они связаны, и другим видам рака, связанным с мутациями.
Большинство этих видов рака груди схожи по характеристикам (таким как тип рака, статус рецептора эстрогена и статус HER2) с ненаследственными или спорадическими видами рака груди, но есть исключения. Например, некоторые мутации более тесно связаны с трижды негативным раком груди, включая мутации в BARD1 , BRCA1 , BRCA2 , PALB2 и RAD51D .
Изменчивость внутри мутаций
Не все люди, у которых есть следующие мутации генов, одинаковы. В общем, могут быть сотни способов мутации этих генов. В некоторых случаях ген будет производить белки, подавляющие рост опухоли, но эти белки не будут функционировать так же хорошо, как нормальный белок. При других мутациях белок может вообще не вырабатываться.
BRCA (Краткий обзор для сравнения)
Мутации генов BRCA 1 и BRCA2 связаны с повышенным риском развития рака молочной железы, а также некоторых других видов рака, хотя эти два заболевания несколько различаются по уровню этого риска.
В среднем у 72% женщин с мутациями гена BRCA1 и у 69% женщин с мутациями гена BRCA2 к 80 годам разовьется рак молочной железы.
Кроме того, рак груди, связанный с этими мутациями, может различаться. Рак груди у женщин с мутациями BRCA1 с большей вероятностью будет трижды негативным. Около 75% из них являются отрицательными по рецептору эстрогена, и они также с меньшей вероятностью будут положительными по HER2. У них также с большей вероятностью будет более высокая степень злокачественности опухоли. Рак груди у женщин с мутациями BRCA2, напротив, похож на рак у женщин, которые не являются носителями мутации гена BRCA.
Ген ATM (ATM серин/треонин киназа)
Ген ATM кодирует белки, которые помогают контролировать скорость роста клеток. Они также помогают в восстановлении поврежденных клеток (клеток, которые получили повреждения ДНК от токсинов), активируя ферменты, которые восстанавливают эти повреждения.
Те, у кого есть две копии мутировавшего гена, имеют редкий аутосомно-рецессивный синдром, известный как атаксия-телеангиэктазия. При атаксии-телеангиэктазии дефектные белки не только увеличивают риск рака, но и приводят к тому, что некоторые клетки мозга отмирают слишком рано, что приводит к прогрессирующему нейродегенеративному расстройству.
У людей, имеющих только одну мутировавшую копию гена (примерно 1% населения), риск развития рака молочной железы в течение жизни составляет от 20% до 60%.
Считается, что люди с этой мутацией предрасположены к раку молочной железы в раннем возрасте, а также к развитию двустороннего рака молочной железы.
Скрининг рака молочной железы с помощью МРТ-исследования рекомендуется начинать с 40 лет, а женщины могут рассмотреть возможность проведения профилактической мастэктомии. Люди с одним мутировавшим геном ATM, по-видимому, также предрасположены к раку щитовидной железы и поджелудочной железы и более чувствительны к радиации.
ПАЛБ2
Мутации в гене PALB2 также являются важной причиной наследственного рака груди. Ген PALB2 кодирует белок, который работает совместно с белком BRCA2 для восстановления поврежденной ДНК в клетках. В целом, риск рака груди в течение жизни с мутацией PALB2 достигает 58%, хотя он может варьироваться в зависимости от возраста. Риск в 8-9 раз превышает средний риск для женщин моложе 40 лет, но примерно в 5 раз превышает средний риск для женщин старше 60 лет.
Среди тех, кто является носителем одной копии гена, у 14% к 50 годам разовьется рак молочной железы, а у 35% — к 70 годам (меньше, чем при мутациях BRCA).
У людей с мутацией PALB2 и раком молочной железы может быть повышен риск смерти от этого заболевания.
У людей, унаследовавших 2 копии мутировавшего гена PALB2, развивается тип анемии Фанкони, характеризующийся очень низким количеством эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.
ЧЕК2
Ген CHEK2 кодирует белок, который активируется при повреждении ДНК. Он также активирует другие гены, участвующие в восстановлении клеток.
Пожизненный риск для носителей мутаций усечения гена CHEK2 составляет 20% для женщины, не имеющей пораженных родственников, 28% для женщины, имеющей одного пораженного родственника второй степени родства, 34% для женщины, имеющей одного пораженного родственника первой степени родства, и 44% для женщины, имеющей как пораженных родственников первой, так и второй степени родства.
И у мужчин, и у женщин этот ген также увеличивает риск развития рака толстой кишки и неходжкинской лимфомы.
CDH1
Мутации в CDH1 вызывают состояние, известное как синдром наследственного рака желудка.
У людей, унаследовавших этот ген, риск развития рака желудка в течение жизни составляет до 80%, а риск развития долькового рака молочной железы — до 52%.
Ген кодирует белок (эпителиальный кадгерин), который помогает клеткам прилипать друг к другу (одно из отличий раковых клеток от нормальных заключается в том, что у раковых клеток отсутствуют эти адгезионные химикаты, которые заставляют их прилипать). Рак у людей, унаследовавших эту мутацию, с большей вероятностью метастазирует.
ПТЭН
Мутации в гене PTEN являются одной из наиболее распространенных мутаций гена-супрессора опухолей. Ген кодирует белки, которые регулируют рост клеток, а также помогают клеткам склеиваться.
Мутации в гене, по-видимому, увеличивают риск отрыва раковых клеток от опухоли и метастазирования. PTEN связан с синдромом, называемым синдромом опухоли гамартомы PTEN, а также с синдромом Каудена.
У женщин, являющихся носителями мутации PTEN, риск развития рака молочной железы в течение жизни составляет до 85%, а также повышен риск доброкачественных изменений молочной железы, таких как фиброзно-кистозная болезнь, аденоз и внутрипротоковой папилломатоз.
Мутации также связаны с повышенным риском рака матки (и доброкачественной фибромиомы матки), рака щитовидной железы, рака толстой кишки, меланомы и рака простаты.
Симптомы, не связанные с раком, включают большой размер головы (макроцефалию) и тенденцию к образованию доброкачественных опухолей, известных как гамартомы .
СТК11
Мутации в STK11 связаны с генетическим заболеванием, известным как синдром Пейтца-Егера. STK11 — ген-супрессор опухолей, участвующий в росте клеток.
Помимо повышенного риска рака молочной железы (с риском в течение жизни до 50%), синдром несет повышенный риск многих видов рака, в том числе рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака яичников, рака легких, рака матки и других.
Нераковые состояния, связанные с мутацией, включают нераковые полипы в пищеварительном тракте и мочевыводящей системе, веснушки на лице и внутренней стороне рта и многое другое. Скрининг рака груди часто рекомендуется женщинам, начиная с 20 лет, и часто с МРТ с маммографией или без нее.
ТР53
Ген TP53 кодирует белки, которые останавливают рост аномальных клеток.
Эти мутации чрезвычайно распространены при раке, причем приобретенные мутации в гене p53 обнаруживаются примерно в 50% случаев рака.
Наследственные мутации встречаются реже и связаны с состояниями, известными как синдром Ли-Фраумени или синдром, подобный Ли-Фраумени (имеющий более низкий риск рака). Большинство людей, унаследовавших мутацию, заболевают раком к 60 годам, и в дополнение к раку груди, склонны к развитию рака костей, надпочечников, поджелудочной железы, толстой кишки, печени, опухолей мозга, лейкемии и многого другого. Нередко у людей с мутацией развивается более одного первичного рака.
Считается, что унаследованные мутации в гене p53 являются причиной около 1% случаев наследственного рака груди. Рак груди, связанный с мутацией, часто является HER2-положительным и имеет высокую степень злокачественности.
Синдром Линча
Синдром Линча или наследственный неполипозный колоректальный рак связан с мутациями в нескольких различных генах, включая PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 и EPCAM.
В частности, PMS2 ассоциируется с удвоенным риском рака груди. Ген функционирует как ген-супрессор опухолей, кодируя белок, который восстанавливает поврежденную ДНК.
Помимо рака молочной железы, эти мутации несут высокий риск развития рака толстой кишки, яичников, матки, желудка, печени, желчного пузыря, тонкого кишечника, почек и мозга.
Другие мутации
Есть несколько других мутаций генов, связанных с повышенным риском развития рака груди, и ожидается, что в ближайшем будущем их будет обнаружено больше. Вот некоторые из них:
- БРИП1
- БАРД1
- МРЕ11А
- НБН
- РАД50
- RAD51C
- SEC23B
- БЛМ
- МУТЫХ
Рак груди и генетическое тестирование
В настоящее время доступно тестирование на мутации гена BRCA, а также мутации ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B и TP53, и ожидается, что в ближайшем будущем эта область значительно расширится.
Однако наличие этих тестов вызывает много вопросов. Например, у кого может быть наследственный рак груди и кому следует пройти тестирование? Что делать, если у вас положительный результат теста на один из этих генов?
В идеале любое тестирование должно проводиться только под руководством и с помощью генетического консультанта . Для этого есть две причины.
Во-первых, может быть ужасно узнать, что вы являетесь носителем мутации, которая может увеличить риск, поэтому помощь человека, который знает о рекомендуемых методах лечения и скрининга, бесценна.
Как отмечалось ранее, некоторые мутации связаны с высоким риском, а другие — с гораздо более низким. Некоторые мутации могут вызывать больше беспокойства в более раннем возрасте (например, в 20 лет), тогда как другие могут не требовать раннего скрининга. Генетический консультант может помочь вам узнать, что в настоящее время рекомендуется в отношении скрининга для вашей конкретной мутации, принимая во внимание любые другие факторы риска, которые у вас могут быть.
Другая причина, по которой генетическое консультирование так важно, заключается в том, что у вас может быть значительный риск развития рака груди, даже если ваши тесты отрицательные. Еще многое предстоит узнать, и генетический консультант может помочь вам изучить вашу семейную историю, чтобы понять, можете ли вы быть носителем высокого риска, несмотря на отрицательные тесты, и спланировать скрининг соответствующим образом.
Поддержка при наследственном раке груди
Так же, как людям, у которых диагностирован рак груди, нужна поддержка, тем, кто несет гены, повышающие риск. К счастью, есть организации, которые сосредоточены именно на поддержке людей в такой ситуации.
Одна из организаций, FORCE (аббревиатура от Facing Our Risk of Cancer Empowered), предлагает горячую линию, доску объявлений и информацию для тех, кто сталкивается с наследственным раком.
Другие организации и сообщества поддержки готовы помочь людям справиться с решениями, связанными с диагнозом наследственного рака молочной железы.
Термин « previvor » был придуман FORCE для описания людей, которые переживают предрасположенность к раку груди. Если это ваша ситуация, вы не одиноки, и используя хэштег #previvor, вы можете найти многих других в Twitter и других социальных сетях.
Слово от Health Life Guide
Может быть ошеломляюще узнать о множестве различных мутаций генов, которые повышают риск рака груди, помимо мутаций BRCA, но эти «другие» мутации имеют большое значение, зная, что мутации BRCA составляют относительно небольшое количество семейных случаев рака груди. В то же время наука, изучающая наследственный рак груди, все еще находится в зачаточном состоянии, и вам предстоит многому научиться. Если вы обеспокоены тем, что у вас может быть мутация или узнали об этом, полезно узнать как можно больше. Организации по наследственному раку, такие как FORCE, могут не только предоставить вам дополнительную информацию, но и помочь вам связаться с другими людьми, которые сталкиваются с похожими вопросами и проблемами.