Гены-супрессоры опухолей вырабатывают белки, которые регулируют рост клеток, и играют важную роль в предотвращении развития раковых клеток .
Когда гены-супрессоры опухолей изменяются или инактивируются из-за мутации (либо той, которая присутствует при рождении, либо той, которая происходит позже в жизни), они производят белки, которые менее эффективны в контроле роста клеток и/или их восстановлении. Результатом является неконтролируемый рост поврежденных или аномальных клеток, что приводит к неконтролируемому росту и развитию раковых опухолей.
Гены-супрессоры опухолей также известны как антионкогены или гены потери функции.
Содержание
Типы генов-супрессоров опухолей
Гены-супрессоры опухолей бывают трех основных типов. Каждый тип имеет свою функцию:
- Приказ клеткам замедлиться и прекратить деление
- Устранение повреждений клеточной ДНК, возникающих в результате деления и могущих привести к раку
- Заставить поврежденные клетки начать процесс, называемый запрограммированной смертью клеток, или апоптозом
Онкогены против генов-супрессоров опухолей
В развитии рака участвуют два основных типа генов: онкогены и гены-супрессоры опухолей. Термин онкогены буквально означает «гены рака», и эти гены приводят к неконтролируемому росту клеток. (Протоонкогены — это гены, которые помогают клеткам расти, и когда они мутируют и плохо функционируют, их называют онкогенами).
Гены-супрессоры опухолей проще описать с помощью аналогии.
Аналогия с вождением: гены-супрессоры опухолей — это тормоза
Все больше и больше исследований рака углубляются в иммунотерапию из-за “выключателей” для рака, которые были обнаружены. Это может быть очень технично и запутанно, поэтому может быть полезно думать о клетках как об автомобилях.
Каждая ячейка имеет акселератор и тормоза. В обычных автомобилях оба работают нормально. Несколько процессов обеспечивают их балансировку, так что автомобиль движется равномерно, но не разбивается.
Рак начинается с серии мутаций в генах. Гены функционируют как план для создания белков с различными функциями. Некоторые мутации не представляют большой проблемы — они тихонько едут и ни во что не вмешиваются. Их называют мутациями-пассажирами.
Затем мы переходим к мутациям драйвера. Драйвер может решить ехать слишком быстро или слишком медленно, и именно эти мутации драйвера управляют ростом раковых клеток.
Рак может быть связан с проблемами как с акселератором, так и с тормозами, но часто повреждение как онкогенов, так и генов-супрессоров опухолей происходит до развития рака. Другими словами, акселератор должен быть прижат к полу И тормоза должны выйти из строя. Тот факт, что рак часто требует ряда различных мутаций, отчасти объясняет, почему рак чаще встречается у пожилых людей. Больше времени позволяет большему количеству мутаций.
В этой автомобильной аналогии:
- Онкогены — это гены, которые контролируют ускоритель
- Гены-супрессоры опухолей контролируют тормоза
Используя эту аналогию в отношении различных типов генов-супрессоров опухолей, перечисленных выше:
- Некоторые типы отвечают за нажатие на тормоза
- Некоторые ремонтируют сломанные тормоза
- Другие эвакуируют машину, если ее невозможно починить.
Наследование и онкогены против генов-супрессоров опухолей
Между онкогенами и генами-супрессорами опухолей при раке существует несколько важных различий.
В целом, онкогены являются доминирующими . В наших телах есть два набора каждой из наших хромосом и два набора генов: по одному от каждого из наших родителей. При доминирующих генах только одна из двух копий должна быть мутированной или ненормальной, чтобы произошел негативный эффект.
Возьмем, к примеру, карие глаза. Если люди унаследуют одну копию гена карих глаз и одну копию гена голубых глаз, цвет их глаз всегда будет карим. В автомобильной аналогии достаточно одной копии мутировавшего гена, контролирующего акселератор, чтобы машина вышла из-под контроля (достаточно, чтобы один из двух протоонкогенов мутировал, чтобы стать онкогеном).
Гены-супрессоры опухолей, напротив, имеют тенденцию быть рецессивными . То есть, как и для голубых глаз нужны два гена, так и для того, чтобы они были голубыми, должны быть повреждены оба гена-супрессора, чтобы способствовать раку.
Важно отметить, что связь между онкогенами и генами-супрессорами опухолей гораздо сложнее, и они часто переплетены. Например, мутация в гене-супрессоре может привести к появлению белков, которые неспособны восстанавливать мутации в онкогене, и это взаимодействие продвигает процесс вперед.
Гены-супрессоры опухолей и «гипотеза 2-х ударов»
Понимание рецессивной природы генов-супрессоров опухолей может быть полезным для понимания генетической предрасположенности и наследственного рака .
Примерами генов-супрессоров опухолей являются гены BRCA1/BRCA2, также известные как «гены рака молочной железы». Люди, у которых есть мутация в одном из этих генов, имеют повышенный риск развития рака молочной железы (среди других видов рака).
Однако не у всех с этим геном развивается рак груди. Первая копия этих генов мутирует при рождении, но только после того, как после рождения происходит другая мутация (приобретенная мутация или соматическая мутация), начинают вырабатываться аномальные белки восстановления, которые увеличивают риск рака.
Важно отметить, что существует несколько генов, связанных с развитием рака молочной железы (не только гены BRCA), для которых доступно генетическое тестирование, и многие из них считаются генами-супрессорами опухолей.
Эта рецессивная природа — то, что упоминается в «гипотезе 2 ударов» рака. Первая копия (в приведенном выше примере — унаследованная копия дефектного гена) — это первый удар, а более поздняя мутация в другой копии гена позже в жизни — это второй удар.
Следует отметить, что наличие только “2 попаданий” недостаточно для возникновения рака. Затем должно произойти повреждение ДНК клеток (из-за окружающей среды или из-за нормальных метаболических процессов в клетках), и вместе две мутировавшие копии гена-супрессора опухоли не способны создать эффективные белки для восстановления повреждений.
Гены-супрессоры опухолей и наследственный рак
По данным Американского онкологического общества, наследственные раковые синдромы составляют от 5% до 10% случаев рака, но исследования показывают, что процент случаев рака, которые можно отнести к этим генам, может быть намного выше. Генетический скрининг теперь доступен для нескольких из этих синдромов, но во многих случаях генетическую предрасположенность невозможно обнаружить с помощью тестирования. В этом случае людям очень полезно работать с генетическим консультантом , который может больше узнать о риске на основе семейного анамнеза.
Две основные функции генов-супрессоров опухолей: привратники и смотрители
Как отмечалось ранее, гены-супрессоры опухолей могут функционировать как «тормоза» автомобиля тремя основными способами: ингибирование роста клеток, исправление сломанной ДНК или приведение клетки к смерти. Эти типы генов-супрессоров опухолей можно рассматривать как гены-«привратники».
Однако некоторые гены-супрессоры опухолей выполняют скорее роль смотрителя. Эти гены создают белки, которые контролируют и регулируют многие функции других генов для поддержания стабильности ДНК.
В приведенных ниже примерах Rb, APC и p53 выполняют функции привратников. Напротив, гены BRCA1/BRCA2 выполняют скорее функции смотрителей и регулируют активность других белков, участвующих в росте и восстановлении клеток.
Примеры
Было идентифицировано множество различных генов-супрессоров опухолей, и вполне вероятно, что в будущем их будет выявлено еще больше.
История
Гены-супрессоры опухолей были впервые выявлены у детей с ретинобластомой. При ретинобластоме, в отличие от многих генов-супрессоров опухолей, наследуемый ген опухоли является доминирующим, и поэтому позволяет раку развиваться у маленьких детей. Если один из родителей является носителем мутировавшего гена, то 50 процентов их детей унаследуют этот ген и будут подвержены риску ретинобластомы.
Распространенные примеры
Вот некоторые примеры генов-супрессоров опухолей, связанных с раком:
- RB: Ген-супрессор, ответственный за ретинобластому
- Ген p53: Ген p53 создает белок p53 , который регулирует восстановление генов в клетках. Мутации в этом гене участвуют примерно в 50 процентах случаев рака. Унаследованные мутации в гене p53 встречаются гораздо реже, чем приобретенные мутации, и приводят к наследственному заболеванию, известному как синдром Ли Фраумени . P53 кодирует белки, которые сообщают клеткам о необходимости умереть, если они повреждены настолько, что не подлежат восстановлению, этот процесс называется апоптозом.
- Гены BRCA1/BRCA2: эти гены ответственны примерно за 5–10 процентов случаев рака молочной железы, но мутации гена BRCA1 и мутации гена BRCA2 также связаны с повышенным риском других видов рака. ( BRCA2 также связан с повышенным риском рака легких у женщин .)
- Ген APC: эти гены связаны с повышенным риском рака толстой кишки у людей с семейным аденоматозным полипозом.
- Ген PTEN: Ген PTEN — один из генов, не относящихся к BRCA, который может увеличить риск развития рака груди у женщины (до 85 процентов пожизненного риска). Он связан как с синдромом опухоли гамартомы PTEN, так и с синдромом Каудена. Ген кодирует белки, которые способствуют росту клеток, но также помогают клеткам склеиваться. Когда ген мутирует, повышается риск того, что раковые клетки «отломятся» или дадут метастазы .
В настоящее время идентифицировано более 1200 генов-супрессоров опухолей человека. Техасский университет имеет базу данных генов-супрессоров опухолей , в которой перечислены многие из этих генов.
Гены-супрессоры опухолей и методы лечения рака
Понимание генов-супрессоров опухолей также может помочь немного объяснить, почему такие методы лечения, как химиотерапия, не полностью излечивают рак. Некоторые методы лечения рака работают, стимулируя клетки к самоубийству. Поскольку некоторые гены-супрессоры опухолей запускают процесс апоптоза (смерти клеток), когда они не работают должным образом, раковые клетки могут не иметь возможности пройти процесс апоптоза, как другие клетки.
Слово от Health Life Guide
Изучение функций генов-супрессоров опухолей и онкогенов, участвующих в формировании рака, а также характеристик раковых клеток и того, чем раковые клетки отличаются от нормальных клеток , может помочь исследователям найти новые способы как выявления людей, подверженных риску развития рака, так и лечения уже возникших онкологических заболеваний.
Эксперты знают, что важны не только изменения в самих геномах, но и изменение способа экспрессии генов без генетических изменений (известное как эпигенетика), которое играет роль в развитии рака. Возможно, что изменения в среде наших тканей могут повлиять на «экспрессию» белков-супрессоров опухолей, производимых этими генами.
Например, в одном исследовании изучалась роль лекарственных трав в активации молекул-супрессоров опухолей, в нескольких других исследованиях изучалась роль диетических схем в активации молекул-супрессоров опухолей