«Поздний рецидив» или рецидив рака груди относится к раку, который возвращается через пять лет, но может не возвращаться в течение 10 лет, 20 лет или даже больше. У людей с раком груди, положительным по рецепторам эстрогена, частота рецидивов на самом деле выше через пять лет, чем в первые пять лет.
Вопреки распространенному мнению, что выживание в течение пяти лет после лечения рака эквивалентно излечению, при гормонально-чувствительных (эстрогеновых и/или прогестероновых рецепторов) опухолях молочной железы существует устойчивый риск рецидива в течение как минимум 20 лет после первоначальной диагностики, даже при очень небольших опухолях без поражения лимфатических узлов.
В этой статье обсуждается риск рецидива при гормоночувствительном раке груди, характеристики раннего и позднего рецидива и факторы риска рецидива. Также объясняется, почему случается поздний рецидив и как снизить риск.
Содержание
Риск рецидива гормоночувствительных опухолей
Осознание риска позднего рецидива важно по ряду причин. Люди часто бывают шокированы, узнав, что их рак груди вернулся спустя, скажем, 15 лет. Близкие, которые не понимают этого риска, часто менее склонны поддерживать людей, справляющихся со страхом рецидива.
Гормональная терапия может оказывать значительное влияние на риск рецидива. Оценка этого риска может помочь определить, кому следует проводить расширенную гормональную терапию (более пяти лет). Поздние рецидивы могут отличаться от ранних рецидивов (в течение пяти лет) в отношении мест метастазов и выживаемости.
Такие факторы, как начальный размер опухоли, количество вовлеченных узлов и статус рецепторов, влияют на риск позднего рецидива, но биология опухоли, по-видимому, оказывает наибольшее влияние. Исследования активно ищут способы оценки экспрессии генов и числа копий для прогнозирования риска.
В целом, вероятность рецидива опухоли с положительным рецептором эстрогена (отдалённый рецидив) в период от пяти до 20 лет после постановки диагноза составляет от 10% до более 41%. Люди с такими опухолями остаются в группе риска на всю оставшуюся жизнь.
Заболеваемость и статистика
Гормонально-чувствительные опухоли молочной железы (те, которые являются положительными по рецепторам эстрогена и/или прогестерона) составляют примерно 70% случаев рака молочной железы. Именно эти опухоли с большей вероятностью (более 50%) рецидивируют через пять лет, чем в течение первых пяти лет после постановки диагноза, хотя некоторые трижды негативные опухоли также представляют риск.
Раньше о поздних метастазах было известно меньше, поскольку во многих исследованиях люди наблюдались в течение лишь короткого периода времени, например, в течение пяти лет после постановки диагноза.
Чтобы лучше понять частоту поздних рецидивов, в исследовании 2017 года, опубликованном в New England Journal of Medicine, изучалась частота рецидивов в период от пяти до 20 лет после постановки диагноза у людей в возрасте до 75 лет, у которых не было никаких признаков рака (не было никаких заболеваний) после пяти лет гормональной терапии ( тамоксифен или ингибитор ароматазы ).
У тех, у кого были гормон-рецептор-положительные опухоли, наблюдалась постоянная частота рецидивов каждый год от пяти до 20 лет. У небольшого числа людей с трижды негативным раком груди также наблюдались поздние рецидивы.
Многие женщины, пережившие рак груди, недооценивают риск позднего рецидива.
Istockphoto.com/Стоковое фото©Chinnapong
Ранний рецидив против позднего рецидива
Рецидив рака груди в любое время может быть разрушительным. Ранний рецидив обычно определяется как рак, который возвращается в течение первых пяти лет после постановки диагноза. Поздний рецидив может произойти в любое время от пяти до 10 или более лет после постановки диагноза.
Понимание рецидива
Рецидив рака молочной железы может быть локальным (в пределах молочной железы), региональным (с вовлечением близлежащих лимфатических узлов) или отдаленным (с распространением на такие области, как кости, легкие, печень или мозг).
Отдаленные метастазы связаны с худшим уровнем выживаемости, чем локальный или регионарный рак. Здесь обсуждаются отдаленные рецидивы.
Факторы риска общего рецидива
Несколько факторов риска повышают риск рецидива в целом (включая как ранние, так и поздние рецидивы). К ним относятся:
- Размер опухоли : более крупные опухоли с большей вероятностью рецидивируют, чем мелкие, как на ранних, так и на поздних стадиях.
- Положительные лимфатические узлы : Опухоли, которые распространились на лимфатические узлы, с большей вероятностью рецидивируют в любое время, чем те, которые этого не сделали.
- Возраст на момент постановки диагноза : рецидив рака молочной железы чаще встречается у молодых людей.
- Полученное лечение и реакция на лечение : Как химиотерапия, так и гормональная терапия (тамоксифен или ингибиторы ароматазы) снижают риск рецидива в течение первых пяти лет.
- Степень злокачественности опухоли : более агрессивные опухоли (степень 3) с большей вероятностью рецидивируют, чем менее агрессивные опухоли (например, степень 1), особенно в первые пять лет.
Некоторые факторы, по-видимому, не влияют на риск рецидива. Частота рецидивов одинакова для людей, перенесших мастэктомию или лампэктомию с облучением, а также одинакова для людей, перенесших одинарную или двойную мастэктомию .
Состояние рецептора и рецидив: ранний и поздний
При обсуждении статуса рецептора и частоты рецидивов важно отметить, что не существует двух одинаковых опухолей, а рак груди — даже с одинаковым статусом рецептора — представляет собой гетерогенную группу опухолей. При этом статус рецептора играет важную роль в том, когда могут возникнуть рецидивы.
При опухолях, отрицательных по рецепторам эстрогена ( HER2-положительных или трижды отрицательных), риск рецидива достигает пика примерно через два года после постановки диагноза и относительно редко встречается через пять лет.
Эстрогеновые и/или прогестероновые рецептор-положительные опухоли, напротив, с большей вероятностью рецидивируют более чем через пять лет после постановки диагноза, чем в первые пять лет у людей, проходящих гормональную терапию. При этом некоторые гормонально-положительные опухоли с большей вероятностью рецидивируют позже, чем другие.
При раке молочной железы с положительными рецепторами эстрогена (гормонально-чувствительные опухоли) более половины рецидивов происходят через пять лет.
Лечение и рецидивы: ранние и поздние
Лечение также играет роль как в ранних, так и в поздних рецидивах. Хотя химиотерапия может значительно снизить риск рецидива в первые пять лет, она оказывает гораздо меньшее влияние на риск позднего рецидива.
Гормональная терапия снижает риск рецидива в первые пять лет (она снижает риск более чем на треть при приеме тамоксифена и еще больше при приеме ингибиторов ароматазы), но также может снизить риск поздних рецидивов. Именно это снижение риска привело к рекомендациям продлевать гормональную терапию для людей с высоким риском более чем на пять лет.
Было показано, что продление гормональной терапии с пяти до 10 лет снижает риск позднего рецидива, однако риск рецидива необходимо сопоставлять с побочными эффектами продолжения терапии.
Исследование, проведенное в 2019 году, показало, что у людей с опухолями люминального типа А терапия тамоксифеном продолжала приносить значительную пользу в течение 15 лет после постановки диагноза.
Добавление бисфосфонатов (Зомета или Бонефос) к ингибитору ароматазы у людей в постменопаузе с раком груди на ранней стадии может улучшить выживаемость, но пока еще слишком рано определять влияние на поздние рецидивы. Бисфосфонаты снижают риск метастазов в костях, но наиболее распространенными местами отдаленных поздних рецидивов являются мозг, печень и легкие.
Факторы, связанные с поздним рецидивом
Как отмечалось ранее, факторы риска позднего рецидива могут отличаться от факторов риска рецидивов, возникающих в первые пять лет.
Размер опухоли и состояние лимфатических узлов
Риск рецидива связан с размером исходной опухоли, а также с количеством пораженных лимфатических узлов, хотя эти факторы сами по себе не могут объяснить все рецидивы.
В исследовании 2017 года женщины, родившиеся без рака после пяти лет гормональной терапии, имели самый высокий риск рецидива, если у них были большие опухоли, которые распространились на четыре или более лимфатических узлов (40% в течение следующих 15 лет). Самый низкий риск наблюдался у людей с небольшими опухолями без поражения лимфатических узлов.
Однако риск рецидива этих небольших опухолей без поражения лимфатических узлов остается значительным и составляет примерно 1% в год в течение как минимум 20 лет после постановки диагноза. Из-за ожидаемой продолжительности жизни при метастатическом раке молочной железы (в настоящее время около трех лет) риск смерти несколько отстает от риска рецидива.
| Частота поздних рецидивов и состояние лимфатических узлов | |||
|---|---|---|---|
| Годы после постановки диагноза | Рецидив (смерть): лимфоузел отрицательный | Рецидив (смерть): 1-3 положительных узла | Рецидив (смерть): 4-9 узлов |
| 5 лет | 6% (3%) | 10% (5%) | 22% (12%) |
| 10 лет | 11% (8%) | 19% (14%) | 36% (29%) |
| 15 лет | 16% (12%) | 25% (21%) | 45% (40%) |
| 20 лет | 22% (15%) | 31% (28%) | 52% (49%) |
В пределах этих диапазонов риск рецидива был выше у женщин с более крупными опухолями (T2), чем с более мелкими опухолями (T1). Степень злокачественности опухоли и Ki-67 имели лишь умеренную прогностическую ценность, а статус рецептора прогестерона и статус HER2 не имели прогностической ценности в этом исследовании.
Примечательно, что у женщин, у которых было от одного до трех положительных лимфатических узлов, вероятность рецидива рака в отдаленных местах в течение пяти-двадцати лет после постановки диагноза была в два раза выше, чем в первые пять лет. У тех, у кого были опухоли без лимфатических узлов, вероятность позднего рецидива была примерно в четыре раза выше, чем раннего.
Постоянная частота рецидивов означает, что риск рецидива рака молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов в течение 15–16 лет после постановки диагноза такой же, как и риск рецидива в течение 5–6 лет после постановки диагноза.
Статус рецептора прогестерона
Опухоли, которые являются положительными по рецепторам эстрогена, но отрицательными по прогестерону, по-видимому, имеют более высокий риск рецидива в первые пять лет, особенно в опухолях, которые являются высокопролиферативными.
Однако в одном исследовании, в котором участвовало четыре пациента, у которых рецидив произошел через 10 лет после первоначальной диагностики, положительный прогестероновый рецепторный рак молочной железы был идентифицирован как фактор риска позднего рецидива.
Положительный рецептор эстрогена
Существуют не просто «присутствие или отсутствие», а различные степени чувствительности к эстрогену, при этом некоторые опухоли, положительные по рецепторам эстрогена, гораздо более чувствительны к воздействию эстрогена, чем другие.
В исследовании 2016 года почти у всех людей, у которых наблюдались поздние рецидивы, были высокие титры рецепторов эстрогена (больше или равные 50%). Рак с более низкой степенью злокачественности опухоли также чаще рецидивировал через пять лет.
Влияние позднего рецидива
Влияние позднего отдаленного рецидива невозможно переоценить. Как только рак груди становится метастатическим, он больше не поддается лечению. Хотя есть некоторые долгоживущие пациенты с раком груди 4 стадии (метастатическим), средняя продолжительность жизни в настоящее время составляет всего около трех лет.
Прогнозирование позднего рецидива
Учитывая важность позднего отдаленного рецидива рака молочной железы, исследователи рассмотрели ряд способов прогнозирования поздних рецидивов.
Калькулятор ( CTS-5 Calculator ) — это инструмент, который использует размер опухоли, количество лимфатических узлов, возраст и степень злокачественности опухоли для прогнозирования отдаленного рецидива после пяти лет эндокринной терапии. Он делит риск рецидива в течение следующих пяти-десяти лет на низкий риск (менее 5%), промежуточный риск (от 5% до 10%) или высокий риск (более 10%).
К сожалению, клинические, патологические (под микроскопом) и иммуногистохимические данные субтипирования (рецепторный статус) могут дать оценку, но их способность предсказывать поздний рецидив у конкретного человека ограничена.
По этой причине исследователи оценивали биологические факторы (молекулярное подтипирование), чтобы еще больше сузить круг лиц, находящихся в группе риска. Молекулярные подтипы можно разделить на:
- Внутренние подтипы , основанные на экспрессии генов (PAM50)
- Интегративные подтипы , основанные на количестве копий и экспрессии генов (IntClust)
В целом, группа геномных тестов представляется гораздо более точной, чем любой отдельный тест.
Внутренние подтипы и поздние рецидивы
Несколько различных методов были оценены на предмет возможности прогнозирования позднего рецидива. Некоторые из них включают:
Более высокая экспрессия генов, реагирующих на эстроген : исследование 2018 года показало, что у людей с положительным по рецепторам эстрогена/отрицательным по HER2 раком молочной железы, у которых была более высокая экспрессия генов, реагирующих на эстроген (с использованием профилей мРНК), и которые не проходили расширенную гормональную терапию, был высокий риск рецидива через пять лет.
Мультигенные анализы : несколько мультигенных анализов могут помочь предсказать поздний рецидив, но использование этой информации для определения того, когда следует продлить гормональную терапию, требует дополнительных исследований. Оценка 18-генной 10-летней подписи в 2018 году показала, что информация относительно прогноза была аналогична другим тестам, включая оценку рецидива Oncotype DX , оценку риска рецидива Prosigna PAM50, индекс рака молочной железы и IHC4.
Интегративные подтипы и поздние рецидивы
Недавно исследователи разработали модель для выявления 11 интегративных подтипов рака молочной железы с различными рисками и сроками рецидива, согласно результатам исследования 2019 года, опубликованным в журнале Nature.
Были выявлены четыре интегративных подтипа, которые были связаны с высоким риском позднего рецидива (частота рецидива от 47% до 62%). В общей сложности эти четыре подтипа составляли примерно 26% случаев рака молочной железы, которые были положительными по рецептору эстрогена и отрицательными по HER2.
Эти подтипы включают опухоли, которые имели обогащенные изменения числа копий в генах, которые, как считается, стимулируют рост рака (драйверные мутации или изменения), в том числе:
- CCND1
- ФГФ3
- ЭМСИ
- ПАК1
- РСФ1
- ZNF703
- ФГФР1
- РПС6КБ1
- МИК
Примечательно, что некоторые из них являются таргетными, то есть в настоящее время существуют таргетные методы лечения, нацеленные на мутацию гена или другие изменения.
Исследователи также смогли выделить подгруппу трижды негативных опухолей, которые вряд ли рецидивируют через пять лет, а также подгруппу, в которой люди продолжают подвергаться риску позднего рецидива. Разработан
калькулятор рецидива рака груди , включающий интегративные подтипы, но в настоящее время он предназначен только для исследовательских целей.
Циркулирующие опухолевые клетки через 5 лет после постановки диагноза
Кроме того, жидкая биопсия (анализ образцов крови) на наличие циркулирующих опухолевых клеток через пять лет после постановки диагноза также может помочь предсказать поздний рецидив.
В исследовании 2018 года, опубликованном в Журнале Американской медицинской ассоциации ( JAMA) , женщины, у которых в крови были обнаружены раковые клетки (циркулирующие опухолевые клетки) через пять лет после постановки диагноза, имели примерно в 13 раз большую вероятность рецидива, чем те, у кого их не было.
Результаты оказались значимыми только для женщин с опухолями, положительными по рецепторам эстрогена, и ни у одной из женщин, у которых в крови циркулировали опухолевые клетки, но были опухоли, отрицательные по рецепторам эстрогена, рецидива не наблюдалось.
Использование жидкой биопсии для прогнозирования рецидива все еще находится на стадии исследований и в настоящее время не применяется при принятии решений о том, следует ли продолжать гормональную терапию более пяти лет.
Тем не менее, эти результаты, наряду с молекулярным подтипированием, дают надежду на то, что врачи смогут лучше предсказывать, кому в будущем следует проходить расширенную гормональную терапию.
Почему поздний рецидив?
Причины, по которым раковые клетки могут находиться в состоянии покоя в течение длительных периодов времени, до сих пор ускользают от исследователей и их очень трудно изучать. Спящие раковые клетки трудно обнаружить, и исследования отсутствуют.
Было предложено несколько гипотез, объясняющих, как эти клетки остаются спящими и как они могут быть реактивированы или «проснуться». Находясь в спящем состоянии, эти клетки, по сути, представляют наибольшую угрозу для людей, у которых диагностировано заболевание на ранней стадии.
Считается, что в большинстве случаев клетки рака груди метастазируют (в небольших количествах или микрометастазами) до того, как рак будет обнаружен, и примерно у 30% людей с раком груди на ранней стадии были обнаружены раковые клетки в костном мозге. Поскольку эти клетки не делятся активно, они нечувствительны к таким методам лечения, как химиотерапия, которые мешают делению клеток.
Микроокружение опухоли также, вероятно, играет роль независимо от механизма. Раковые клетки не работают в одиночку, а фактически «привлекают» нормальные клетки поблизости, чтобы помочь им расти и выживать.
Перекрестные помехи между метастатическими раковыми клетками и микроокружением опухоли могут влиять на иммунный надзор (обнаруживает ли иммунная система раковые клетки), ангиогенез (рост новых кровеносных сосудов, который позволяет опухоли расти) и многое другое.
В 2019 году ученые обнаружили набор генов, которые, по-видимому, помогают сохранять некоторые раковые клетки (миелому) в состоянии покоя, что дает надежду на то, что прогресс в понимании биологии покоя близок.
Учитывая важность спящих раковых клеток, Соединенное Королевство создало конкурс ( Grand Challenge Award ) для ученых, чтобы идентифицировать и воздействовать на спящие раковые клетки. Если можно будет разработать методы лечения, которые будут удерживать раковые клетки в спящем состоянии или вместо этого избавлять их даже в спящем состоянии, можно будет добиться значительного прогресса в выживании.
Снижение риска позднего рецидива
Для людей с раком молочной железы, положительным по рецепторам эстрогена (и некоторыми трижды негативными опухолями), снижение риска позднего рецидива имеет решающее значение для снижения смертности от этого заболевания.
Медицинское лечение
В то время как химиотерапия в первую очередь снижает ранние рецидивы, гормональная терапия может снизить риск позднего рецидива. К сожалению, и тамоксифен, и ингибиторы ароматазы имеют побочные эффекты, которые могут снизить качество жизни человека.
Кроме того, риски и преимущества продления лечения более пяти лет должны быть тщательно взвешены для каждого человека. После пяти лет терапии тамоксифеном продление лечения еще на пять лет тамоксифеном или ингибитором ароматазы снижает риск позднего рецидива на 2–5%.
Были некоторые исследования (но не все), которые предполагают, что регулярное использование аспирина связано с более низким риском рецидива. Датское исследование, которое рассматривало все случаи неметастатического рака груди, зарегистрированные в клинической базе данных в период с 1996 по 2004 год, обнаружило, что аспирин может иметь противораковый эффект, особенно в первые 15 лет после постановки диагноза.
Однако прием аспирина также имеет побочные эффекты . Поговорите со своими онкологами о преимуществах и рисках, особенно если есть другие причины, по которым аспирин может быть полезен для вас, например, для снижения риска сердечных заболеваний.
Что вы можете сделать сами
Есть несколько действий, которые вы можете выполнить самостоятельно, чтобы снизить риск позднего рецидива:
- Регулярные физические упражнения (30 минут в день) связаны с более низким риском смерти от рака молочной железы, а также смерти от всех причин.
- Каждому важно проверить уровень витамина D , хотя роль витамина D все еще не определена. Дефицит витамина D связан с потерей костной массы, что беспокоит большинство людей, справившихся с раком груди.
- Также важно сбросить вес , если у вас избыточный вес, или поддерживать здоровый вес. Жировые клетки вырабатывают эстроген, и чем больше у вас его, тем больше эстрогена будет в вашем организме. Эстроген может вызвать развитие и рост рака груди, положительного по гормональным рецепторам.
Будущие направления
Исследования ведутся не только для того, чтобы лучше понять, у кого может быть поздний рецидив, но и для оценки потенциальных методов снижения этих рецидивов. Текущие исследования изучают аспирин, омега-3-жирные кислоты и адъювантную терапию — исследование «CLEVER» с Афинитором (эверолимус) и Плаквенилом (гидроксиклорохин) — с надеждой на таргетирование спящих раковых клеток и многое другое.
Исследователи также задаются вопросом, может ли применение ингибиторов CDK4/6, таких как Ибранса (палбоциклиб) или Кискали (рибоцибик), на ранней стадии рака молочной железы снизить частоту рецидивов, однако на данный момент никаких доказательств этому нет.
Не давая спящим раковым клеткам «проснуться»
Несмотря на всю важность, исследования механизмов, вызывающих пробуждение спящих раковых клеток, находятся на начальной стадии развития.
Скрининг на рецидив
Хотя некоторые тесты могут обнаружить рецидив рака молочной железы до появления симптомов (например, биомаркеры), на данный момент не доказано, что ранняя диагностика рецидива улучшает показатели выживаемости.
Как справиться со страхом повторения
Справиться со страхом рецидива может быть непросто, особенно когда риск рецидива сохраняется, как в случае рака груди с положительным рецептором эстрогена. В прошлом многие люди чувствовали, что если они продержатся пять лет, то шансы, что они будут свободны от дома, были высоки. К сожалению, более долгосрочные исследования развеяли это убеждение.
Некоторая степень страха может быть полезной. Осознание того, что рак груди может вернуться, часто побуждает людей быть осторожными с повторными визитами и стремиться к здоровым изменениям образа жизни, чтобы снизить риск. Однако слишком большой страх может парализовать.
Если вы боретесь с этим страхом, обращение за профессиональной помощью может быть мудрым решением. И на самом деле, даже были исследования, связывающие психологическую поддержку с выживанием.
Миф и стигма «5-летнего» лечения
Многие люди до сих пор верят, что рак груди, даже гормонально-положительное заболевание, по сути, излечивается через пять лет. Близкие, которые не понимают позднего рецидива, могут преуменьшать ваши чувства или критиковать вас, когда вы думаете «опухоль мозга» каждый раз, когда у вас болит голова.
Пока информация о позднем рецидиве не станет более широко известной, вам, возможно, придется рассказать близким о риске и о том, почему следует беспокоиться при появлении новых или необъяснимых симптомов.
Когда рак рецидивирует через 5 лет
Когда рак рецидивирует в отдаленном месте, это уже не рак груди на ранней стадии. Характеристики рака также могут измениться. Опухоли, которые изначально были положительными по рецепторам эстрогена, теперь могут быть отрицательными и наоборот (что-то, что называется «дискордантностью»). Статус HER2 также может измениться.
По этой причине, а также потому, что в настоящее время существует ряд целенаправленных изменений (препаратов, способных лечить определенные генетические изменения), людям важно пройти биопсию и генетическое тестирование опухоли (например, секвенирование нового поколения).
Прогноз позднего и раннего рецидива рака
Поздний рецидив связан с лучшим прогнозом, чем ранний рецидив при раке молочной железы с положительным рецептором эстрогена. Исследование 2018 года в Clinical Breast Cancer показало, что выживаемость после рецидива была значительно выше у людей с поздним рецидивом по сравнению с ранним (52 месяца против 40 месяцев). В этом исследовании легкие были наиболее распространенным местом позднего отдаленного рецидива.
Краткое содержание
Узнав, что поздние рецидивы распространены при раке груди с положительными гормональными рецепторами, можно прийти в замешательство. Постоянная частота рецидивов после пяти лет противоречит распространенному мнению, что выживание в течение пяти лет равнозначно излечению или, по крайней мере, каждый год выживания означает меньший риск рецидива.
Хотя чаще всего мы слышим, что тройной негативный или HER2-положительный рак груди «хуже», существуют проблемы независимо от типа рака груди. В некотором смысле опухоли, положительные по гормональным рецепторам, более поддаются лечению, но могут быть менее излечимы.
Каждый рак груди индивидуален, и даже раки одной стадии и рецепторного статуса представляют собой гетерогенную группу опухолей. По этой причине важно поговорить с вашим онкологом о вашем конкретном раке. Некоторым людям помогает длительная гормональная терапия (более пяти лет), но для других риски перевешивают пользу.
Как и во всех аспектах лечения рака, устранение риска позднего рецидива требует от вас быть своим собственным адвокатом в своем лечении. Активное участие в сообществе по раку груди может позволить вам не только поговорить с другими людьми, которые справляются с длительным риском рецидива, но и узнать о последних исследованиях риска рецидива и возможных вариантах снижения риска.