In den letzten Jahrzehnten haben Wissenschaftler bedeutende Fortschritte im Verständnis der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) gemacht. Heute weiß man, dass die Genetik eine wichtige Rolle bei der Entstehung und dem Risiko von spielt. Etwa 50 % der Fälle werden vermutlich vererbt und über Familienlinien weitergegeben.1
Heute weiß man, dass eine Reihe spezifischer Gene mit AMD in Zusammenhang stehen. Diese Erkenntnisse helfen Wissenschaftlern nicht nur, den Krankheitsmechanismus besser zu verstehen, sondern eröffnen auch die Möglichkeit, präzise Medikamente zu entwickeln , die eines Tages zur Vorbeugung oder Behandlung von AMD beitragen könnten.
Inhaltsverzeichnis
Eigenschaften der AMD
Die altersbedingte Makuladegeneration ist die häufigste Erblindungsursache in den Industrieländern. Sie betrifft etwa 5 % der Weltbevölkerung, darunter schätzungsweise 11 Millionen Amerikaner. Sie entwickelt sich typischerweise nach dem 60.
AMD äußert sich durch allmähliche Veränderungen der Pigmentierung der Netzhaut und die Bildung von Fettablagerungen ( Drusen ) in der zentralen Netzhaut, der sogenannten Makula . Ein Verlust des zentralen Sehvermögens kann als Folge einer fortschreitenden Verschlechterung der Netzhaut (geografische Atrophie) und/oder einer Blutung oder Flüssigkeitsausscheidung aus der Gefäßschicht tief in der Netzhaut, der sogenannten Aderhaut , auftreten .
Es gibt zahlreiche Risikofaktoren für AMD, von denen viele umweltbedingt oder gesundheitsbedingt sind. Dazu gehören:
- Höheres Alter
- Rauchen
- Bluthochdruck
- Hoher Cholesterinspiegel
- Fettleibigkeit
- Herz-Kreislauf-Erkrankungen
- Weitblick
- Übermäßige Sonneneinstrahlung
- Starker Alkoholkonsum in der Vergangenheit
- Frau sein
Andere Risikofaktoren für AMD hängen eindeutig mit der Genetik einer Person zusammen. Dazu gehören eine helle Augenfarbe – etwas, das Sie von Ihren Eltern erben – und eine familiäre Krankheitsgeschichte.
Genetische Muster
Wissenschaftler wissen seit vielen Jahren, dass die Genetik bei der Entwicklung von AMD eine Rolle spielt. Untersuchungen in Familien haben gezeigt, dass das Risiko der Erkrankung bei einem Verwandten ersten Grades mit AMD, wie einem Elternteil oder Geschwister, im Vergleich zu Familien ohne AMD-Vorgeschichte verdoppelt ist (23,7 % gegenüber 11,6 %).
Bei Zwillingen liegt das AMD-Risiko bei beiden Geschwistern zwischen 46 % und 71 %, so eine wegweisende Studie der Harvard School of Public Health. Wenig überraschend war die Wahrscheinlichkeit, dass eineiige (eineiige) Zwillinge aufgrund ihrer gemeinsamen Genetik beide an AMD erkrankten, höher als bei zweieiigen Zwillingen .
Auch bei Menschen unterschiedlicher Rassen lassen sich Muster erkennen. Während AMD lange Zeit als eine Krankheit galt, die Weiße häufiger betrifft als Schwarze, deuten neuere Forschungsergebnisse darauf hin, dass der Zusammenhang bei anderen Rassen oder ethnischen Gruppen nicht so eindeutig ist.
Einer 2011 im American Journal of Ophthalmology veröffentlichten Analyse zufolge besteht bei Latinos ein höheres Risiko für nichtexsudative AMD ( trockene AMD ) als bei Weißen, jedoch ein geringeres Risiko für exsudative AMD ( feuchte AMD ), ein fortgeschritteneres Stadium der Erkrankung, das mit starkem Verlust des zentralen Sehvermögens und Blindheit
Dasselbe Muster zeigt sich bei Amerikanern asiatischer Abstammung: Sie erkranken häufiger an AMD als Weiße, die Wahrscheinlichkeit einer schweren Erkrankung ist jedoch geringer.
Welche Rolle die Abstammung in dieser Dynamik spielt, ist noch unbekannt, aber Wissenschaftler haben begonnen, Fortschritte im Verständnis zu machen, wie bestimmte spezifische Gene dazu beitragen.
Mit AMD in Zusammenhang stehende Genvarianten
Mit der Einführung genomweiter Assoziationsstudien in den 1990er Jahren konnten Wissenschaftler häufige und seltene genetische Varianten identifizieren, die mit bestimmten Merkmalen und genetischen Krankheiten Zusammenhang stehen. Interessanterweise war AMD eine der ersten Krankheiten, bei der durch Genomforschung eine spezifische ursächliche Variante gefunden wurde.1
CFH-Gen
Wissenschaftler, die die genetischen Ursachen von AMD untersuchten, machten ihre erste große Entdeckung im Jahr 2005 mit der Identifizierung einer bestimmten Variante des sogenannten CFH- Gens. Es zeigte sich, dass diese Variante, das sogenannte Y402H-Risikoallel , das AMD-Risiko um fast das Fünffache erhöht, wenn ein Elternteil das Gen trägt. Tragen beide Elternteile das Gen bei, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit von AMD um mehr als das
Das CFH- Gen befindet sich auf Chromosom 1, dem größten menschlichen Chromosom , und liefert dem Körper Anweisungen zur Herstellung eines Proteins namens Komplementfaktor H (CFH). Dieses Protein reguliert einen Teil des Immunsystems , das sogenannte Komplementsystem, das Immunzellen dabei hilft, fremde Eindringlinge (wie Bakterien und Viren) zu zerstören, Entzündungen auszulösen und Abfallprodukte aus dem Körper zu entfernen.
Wie das Risikoallel Y402H Netzhautschäden verursacht, ist den Wissenschaftlern noch immer nicht klar, doch geht man davon aus, dass eine lokale Störung des Komplementsystems schädliche Auswirkungen auf die Augen hat.
Obwohl CHF hauptsächlich von der Leber produziert wird, produziert auch die Netzhaut etwas CHF. Bei normaler Produktion hilft CHF den Netzhautzellen, sich zu regenerieren und gesund zu bleiben, da es abgestorbene Zellen kontinuierlich entfernt (ein Prozess, der als Efferozytose bekannt ist). Bei niedrigen CHF-Werten ist dieser Prozess beeinträchtigt und könnte erklären, warum sich bei Menschen mit AMD Fettablagerungen in der Makula ansammeln
Das Y402H-Risikoallel ist auch mit einer seltenen Erkrankung namens C3-Glomerulonephritis verbunden , bei der das Versagen der CHF, Ablagerungen aus den Filtern der Niere zu entfernen, zu schweren Nierenschäden führen kann. Drusen sind ebenfalls häufige Merkmale der C3-Glomerulonephritis.
Andere mögliche Varianten
Obwohl das Y402H-Risikoallel der stärkste genetische Risikofaktor für AMD ist, bedeutet das Vorhandensein dieser Variante nicht zwangsläufig, dass Sie AMD bekommen. Viele Wissenschaftler glauben sogar, dass mehrere Risikoallele erforderlich sein könnten, damit AMD auftritt (dies wird als additiver genetischer Effekt bezeichnet).
Wenn ja, könnte das erklären, warum manche Menschen nur trockene AMD bekommen, während bei anderen eine feuchte AMD entsteht. Die Kombination aus Risikoallelen und anderen Risikofaktoren (wie Rauchen und Bluthochdruck) kann letztendlich bestimmen, ob Sie AMD bekommen und wie schwer.
Zu den weiteren mit AMD in Zusammenhang stehenden Genen gehören die Gene ARMS2 und HTRA1 . Beide liegen auf Chromosom 10. Andere seltene Varianten betreffen die Gene VEGF und KCTD.9 Wie diese Varianten zur Entwicklung von AMD beitragen, ist noch unbekannt
Der Weg nach vorn
Mit der wachsenden Liste der mit AMD assoziierten genetischen Varianten wächst auch das Interesse an der Entwicklung prädiktiver Risikomodelle, mit denen genetische Tests für AMD entwickelt werden können. Zwar gibt es genetische Tests für CHF, ARMS2 und HTRA1, doch ihre Fähigkeit, genau vorherzusagen, wer AMD bekommen wird und wer nicht, ist bestenfalls begrenzt. Darüber hinaus ändert die Identifizierung dieser Varianten kaum etwas an der Behandlung von AMD.
Wenn Wissenschaftler eines Tages herausfinden, wie die genetischen Varianten tatsächlich AMD verursachen, können sie möglicherweise Präzisionsmedikamente entwickeln, mit denen die Krankheit verhindert oder behandelt werden kann. Wir haben dies in der Vergangenheit gesehen, als BRCA- Tests zur Vorhersage der genetischen Veranlagung einer Frau für Brustkrebs zur Entwicklung von Präzisionsmedikamenten wie Lynparza (Olaparib) führten, das BRCA- Mutationen bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs direkt angreift .
Es ist durchaus denkbar, dass eines Tages ähnliche Therapien entwickelt werden, mit denen sich durch fehlerhafte Genmutationen verursachte Anomalien im Komplementsystem korrigieren lassen.