Negli ultimi decenni, gli scienziati hanno compiuto progressi significativi nella comprensione della degenerazione maculare legata all’età (AMD) . Ora si sa che la genetica gioca un ruolo importante nel rischio e nell’insorgenza dell’AMD, con circa il 50% dei casi che si ritiene siano ereditari e trasmessi attraverso linee familiari.
Oggi, si sa che un certo numero di geni specifici sono associati all’AMD. Queste scoperte non solo aiutano gli scienziati a comprendere meglio il meccanismo della malattia, ma aprono anche la porta allo sviluppo di farmaci di precisione che un giorno potrebbero aiutare a prevenire o curare l’AMD.
Indice
Caratteristiche dell’AMD
La degenerazione maculare legata all’età è la causa più comune di cecità nel mondo sviluppato, che colpisce circa il 5% della popolazione mondiale, tra cui circa 11 milioni di americani. Si sviluppa in genere dopo i 60 anni.
L’AMD si manifesta con graduali cambiamenti nella pigmentazione della retina e sviluppo di depositi di grasso ( drusen ) nella retina centrale, chiamata macula . La perdita della visione centrale può verificarsi come risultato del progressivo deterioramento della retina (atrofia geografica) e/o del sanguinamento o dell’escrezione di fluido dallo strato vascolare profondo nella retina, chiamato coroide .
Esistono numerosi fattori di rischio per l’AMD, molti dei quali sono ambientali o associati alla salute. Questi includono:
- Età avanzata
- Fumo
- Ipertensione
- Colesterolo alto
- Obesità
- Malattia cardiovascolare
- Presbiopia
- Eccessiva esposizione al sole
- Storia di consumo eccessivo di alcol
- Essere donna
Altri fattori di rischio per l’AMD sono chiaramente correlati alla genetica di una persona. Questi includono il colore chiaro degli occhi, qualcosa che si eredita dai genitori, e una storia familiare della malattia.
Modelli genetici
Gli scienziati sanno da molti anni che la genetica ha un ruolo nello sviluppo dell’AMD. Le ricerche condotte tra le famiglie hanno dimostrato che avere un parente di primo grado con l’AMD, come un genitore o un fratello, raddoppia il rischio di contrarre la malattia rispetto alle famiglie senza una storia di AMD (rispettivamente il 23,7% contro l’11,6%).
Tra i gemelli, il rischio di AMD in entrambi i fratelli varia tra il 46% e il 71%, secondo uno studio fondamentale della Harvard School of Public Health. Non sorprende che i gemelli monozigoti (identici) avessero più probabilità di avere entrambi AMD a causa della loro genetica condivisa rispetto ai gemelli dizigoti (fraterni) .
Si osservano anche modelli tra persone di razze diverse. Mentre l’AMD è stata a lungo considerata una malattia che colpisce più i bianchi che i neri, ricerche recenti suggeriscono che l’associazione non è così diretta con altri gruppi razziali o etnici.
Secondo un’analisi del 2011 pubblicata sull’American Journal of Ophthalmology, i latinoamericani corrono un rischio maggiore di AMD non essudativa ( AMD secca ) rispetto ai bianchi, ma un rischio minore di AMD essudativa ( AMD umida ), uno stadio più avanzato della malattia associato a profonda perdita della visione centrale e cecità.
Lo stesso schema è emerso tra gli asiatico-americani, che hanno maggiori probabilità di contrarre l’AMD rispetto ai bianchi, ma meno probabilità di sviluppare la malattia in forma grave.
Non si sa ancora come l’ascendenza influisca su queste dinamiche, ma gli scienziati hanno iniziato a fare progressi nella comprensione del ruolo di alcuni geni specifici.
Varianti geniche collegate all’AMD
L’avvento degli studi di associazione genomica negli anni ’90 ha permesso agli scienziati di identificare varianti genetiche comuni e rare associate a tratti e malattie genetiche specifici. È interessante notare che l’AMD è stata una delle prime malattie in cui è stata trovata una variante causale specifica attraverso la ricerca genomica.
Gene CFH
Gli scienziati che studiano le cause genetiche dell’AMD hanno fatto la loro prima scoperta importante nel 2005 con l’identificazione di una variante specifica del cosiddetto gene CFH . La variante, denominata allele di rischio Y402H , ha dimostrato di aumentare il rischio di AMD di quasi cinque volte se un genitore contribuisce al gene. Se entrambi i genitori contribuiscono al gene, la probabilità di AMD aumenta di oltre sette volte.
Il gene CFH si trova sul cromosoma 1, il cromosoma umano più grande , e fornisce al corpo le istruzioni su come produrre una proteina nota come fattore del complemento H (CFH). Questa proteina regola una parte del sistema immunitario , chiamata sistema del complemento, che aiuta le cellule immunitarie a distruggere gli invasori estranei (come batteri e virus), a innescare l’infiammazione e a rimuovere i detriti dal corpo.
Gli scienziati non sono ancora certi di come l’allele di rischio Y402H causi danni alla retina, ma si ipotizza che l’interruzione locale del sistema del complemento abbia effetti dannosi sugli occhi.
Sebbene l’CHF sia prodotto principalmente dal fegato, anche la retina ne produce un po’. Quando prodotto a livelli normali, l’CHF aiuta le cellule retiniche a rigenerarsi e a rimanere sane grazie alla continua eliminazione delle cellule morte (un processo noto come efferocitosi). Quando i livelli di CHF sono bassi, questo processo è compromesso e può aiutare a spiegare perché i depositi di grasso sono in grado di accumularsi nella macula delle persone con AMD.
L’allele di rischio Y402H è anche collegato a un raro disturbo chiamato glomerulonefrite C3 in cui l’incapacità di CHF di eliminare i detriti dai filtri del rene può causare gravi danni e compromissione renale. Le drusen sono anche caratteristiche comuni della glomerulonefrite C3.
Altre possibili varianti
Anche se l’allele di rischio Y402H è il fattore di rischio genetico più forte per l’AMD, avere la variante non significa necessariamente che si svilupperà l’AMD. Molti scienziati, infatti, ritengono che possano essere necessari più alleli di rischio affinché si verifichi l’AMD (indicato come effetto genetico additivo).
Se così fosse, potrebbe spiegare perché alcune persone sviluppano solo AMD secca mentre altre progrediscono in AMD umida. La combinazione di alleli di rischio e altri fattori di rischio (come fumo e pressione alta) potrebbe in ultima analisi determinare se si sviluppa AMD e quanto gravemente.
Altri geni collegati all’AMD includono i geni ARMS2 e HTRA1 , entrambi localizzati sul cromosoma 10. Altre varianti rare coinvolgono i geni VEGF e KCTD . Il modo in cui queste varianti contribuiscono allo sviluppo dell’AMD è ancora sconosciuto.
La via da seguire
Man mano che l’elenco delle varianti genetiche associate all’AMD cresce, crescerà anche l’interesse nello sviluppo di modelli di rischio predittivi con cui sviluppare test genetici per l’AMD. Sebbene esistano test genetici per CHF, ARMS2 e HTRA1, la loro capacità di prevedere con precisione chi svilupperà o meno l’AMD è, nella migliore delle ipotesi, limitata. Inoltre, l’identificazione di queste varianti fa davvero poco, se non nulla, per modificare il modo in cui l’AMD viene trattata.
Se un giorno gli scienziati riusciranno a scoprire come le varianti genetiche causano effettivamente l’AMD, potrebbero essere in grado di sviluppare farmaci di precisione in grado di prevenire o curare la malattia. Lo abbiamo visto in passato quando i test BRCA utilizzati per prevedere la predisposizione genetica di una donna al cancro al seno hanno portato allo sviluppo di farmaci di precisione come Lynparza (olaparib) che prendono di mira direttamente le mutazioni BRCA nelle donne con cancro al seno metastatico .
È del tutto concepibile che in futuro possano essere sviluppate terapie simili in grado di correggere anomalie del sistema del complemento causate da mutazioni genetiche anomale.