Oltre alle mutazioni del gene BRCA di cui si parla spesso, esiste un numero significativo di altre mutazioni genetiche ereditarie che aumentano il rischio di sviluppare il cancro al seno. Infatti, si pensa che le mutazioni in oltre 100 geni contribuiscano al rischio e si prevede che il numero di mutazioni del gene non BRCA che aumentano il rischio di cancro al seno aumenterà man mano che aumenta la nostra conoscenza della genetica del cancro.
Oltre alle mutazioni genetiche BRCA1 e BRCA2, alcune di queste includono mutazioni in ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 e altro. Diamo un’occhiata a quanto sono importanti queste mutazioni non BRCA1/BRCA2 nel cancro al seno familiare e ad alcune delle caratteristiche di quelle più comunemente riscontrate.
Indice
Cancro al seno ereditario
Attualmente si ritiene che il 5-10% dei tumori al seno siano di origine genetica o familiare2 anche se questa cifra potrebbe cambiare man mano che ne sapremo di più), ma non tutti questi tumori sono dovuti a mutazioni BRCA.
Al massimo, il 29% (e probabilmente molto meno) dei tumori mammari ereditari risultano positivi alle mutazioni genetiche BRCA1 o BRCA2 e molte persone stanno cercando di sottoporsi a test per le altre alterazioni genetiche note.
Poiché la scienza alla base del cancro ereditario è molto ansiogena, per non parlare di confusa e incompleta, è utile iniziare parlando della biologia delle mutazioni genetiche e di come questi cambiamenti nel DNA svolgano un ruolo nello sviluppo del cancro.
Mutazioni genetiche ereditarie vs. acquisite
Quando si parla di mutazioni, è importante distinguere tra mutazioni genetiche ereditarie e acquisite.
Le mutazioni genetiche acquisite o somatiche hanno ricevuto molta attenzione negli ultimi anni, poiché queste mutazioni causano cambiamenti che guidano la crescita del cancro. Le terapie mirate, farmaci che prendono di mira percorsi specifici correlati a questi cambiamenti, hanno migliorato significativamente il trattamento di alcuni tumori come il cancro ai polmoni.
Le mutazioni acquisite, tuttavia, non sono presenti dalla nascita, ma piuttosto si formano in qualsiasi momento dopo la nascita nel processo di una cellula che diventa una cellula cancerosa. Queste mutazioni colpiscono solo alcune cellule del corpo. Non sono ereditate da un genitore, ma piuttosto “acquisite” quando il DNA nelle cellule è esposto a danni dall’ambiente o come risultato dei normali processi metabolici del corpo.
Le mutazioni ereditarie o germinali, al contrario, sono cambiamenti genetici con cui le persone nascono e che vengono trasmessi da uno o entrambi i genitori. Queste mutazioni colpiscono tutte le cellule del corpo. Sono queste mutazioni ereditarie (e altri cambiamenti genetici) che possono aumentare la probabilità che una persona sviluppi il cancro e sono responsabili di ciò che è noto come cancro al seno ereditario o familiare.
In che modo le mutazioni genetiche ereditarie aumentano il rischio di cancro?
Molte persone si chiedono come esattamente un gene anomalo o una combinazione di geni possano portare al cancro al seno; una breve disamina della biologia è utile per comprendere molte di queste domande, come ad esempio il motivo per cui non tutti coloro che presentano queste mutazioni sviluppano il cancro.
Il nostro DNA è un modello o un codice che viene utilizzato per produrre proteine. Quando la mappa o il codice è sbagliato (come la “lettering” in un gene particolare), fornisce le indicazioni sbagliate per la sintesi di una proteina. La proteina anomala non è quindi in grado di svolgere il suo solito lavoro. Non tutte le mutazioni genetiche aumentano il rischio di cancro e, in effetti, la maggior parte non lo fa. Le mutazioni nei geni responsabili della crescita e della divisione delle cellule, o “mutazioni driver”, sono ciò che guida la crescita dei tumori. Esistono due tipi principali di geni che, quando mutati, possono portare a una crescita incontrollata nota come cancro: oncogeni e geni oncosoppressori.
Molti dei geni associati a un rischio più elevato di cancro al seno sono geni oncosoppressori . Questi geni codificano per proteine che hanno la funzione di riparare i danni al DNA nelle cellule (danni causati da tossine nell’ambiente o dai normali processi metabolici nelle cellule), servono a eliminare le cellule che non possono essere riparate o a regolare la crescita in altri modi. I geni BRCA1 e BRCA2 sono geni oncosoppressori.
Molti di questi geni sono autosomici recessivi, il che significa che ogni persona eredita una copia del gene da ciascun genitore, ed entrambe le copie devono essere mutate per aumentare il rischio di cancro. In parole povere, questo significa che una combinazione di fattori genetici e ambientali (una mutazione acquisita nell’altro gene) deve agire insieme per causare lo sviluppo del cancro. Oltre a questo, di solito devono verificarsi diverse mutazioni affinché una cellula diventi una cellula cancerosa .
Penetranza genica
Non tutte le mutazioni genetiche o i cambiamenti genetici aumentano il rischio di cancro al seno nella stessa misura, e questo è un concetto importante per chiunque stia considerando un test genetico, soprattutto perché molte persone hanno sentito parlare dell’altissimo rischio conferito dalle mutazioni BRCA. La penetranza genetica è definita come la percentuale di persone con una mutazione che svilupperanno la condizione (in questo caso, svilupperanno un cancro al seno).
Per alcune mutazioni, il rischio di cancro al seno è molto alto. Per altre, il rischio può essere aumentato solo di un fattore di 1,5. È importante capirlo quando si parla di possibili opzioni preventive.
Epigenetica
Un altro concetto importante per comprendere la genetica e il cancro, sebbene troppo complesso per essere esplorato in dettaglio qui, è quello dell’epigenetica. Abbiamo imparato che i cambiamenti nel DNA che non comportano cambiamenti nelle coppie di basi (nucleotidi) o nelle “lettere” che codificano per una proteina, possono essere altrettanto importanti nello sviluppo del cancro. In altre parole, invece di cambiamenti strutturali nella spina dorsale del DNA, possono esserci cambiamenti molecolari che cambiano il modo in cui il messaggio viene letto o espresso.
Mutazioni del gene non BRCA
Le mutazioni del gene BRCA sono l’anomalia genetica più nota associata al cancro al seno, ma è chiaro che ci sono donne predisposte al cancro al seno in base alla loro storia familiare, che risultano negative al test.
Uno studio del 2017 ha scoperto che le mutazioni BRCA rappresentavano solo il 9%-29% dei tumori mammari ereditari. Tuttavia, anche quando sono stati effettuati test per altre 20-40 mutazioni note, solo il 4%-11% delle donne è risultato positivo. In altre parole, il 64%-86% delle donne sospettate di avere un tumore mammario ereditario è risultato negativo sia per le mutazioni BRCA che per altre 20-40.
Cancro al seno familiare non BRCA1/BRCA2
La nostra conoscenza sulle mutazioni genetiche che aumentano il rischio di cancro al seno è ancora incompleta, ma ora sappiamo che ci sono almeno 72 mutazioni genetiche collegate al cancro al seno ereditario. Si pensa che queste mutazioni (e altre ancora non scoperte) siano responsabili del 70%-90% dei tumori al seno ereditari che risultano negativi alle mutazioni del gene BRCA. L’acronimo BRCAX è stato coniato per descrivere queste altre mutazioni, che sta per cancro al seno familiare non correlato a BRCA1 o BRCA2.
Le anomalie genetiche di seguito elencate differiscono per frequenza, livello di rischio associato, tipo di tumore al seno a cui sono collegate e altri tumori associati alle mutazioni.
La maggior parte di questi tumori al seno sono simili nelle caratteristiche (come tipo di cancro, stato del recettore degli estrogeni e stato di HER2) ai tumori al seno non ereditari o sporadici, ma ci sono delle eccezioni. Ad esempio, alcune mutazioni sono più fortemente associate al tumore al seno triplo negativo, tra cui le mutazioni in BARD1 , BRCA1 , BRCA2 , PALB2 e RAD51D .
Variabilità all’interno delle mutazioni
Non tutte le persone che hanno le seguenti mutazioni genetiche sono uguali. In generale, ci possono essere centinaia di modi in cui questi geni vengono mutati. In alcuni casi, il gene produrrà proteine che sopprimono la crescita del tumore, ma le proteine non funzioneranno bene come la proteina normale. Con altre mutazioni, la proteina potrebbe non essere prodotta affatto.
BRCA (una breve revisione per il confronto)
Le mutazioni del gene BRCA 1 e del gene BRCA2 sono entrambe associate a un rischio aumentato di sviluppare il cancro al seno, così come alcuni altri tumori, anche se i due tipi di cancro presentano alcune differenze in termini di rischio.
In media, il 72% delle donne con mutazioni nei geni BRCA1 e il 69% con mutazioni nei geni BRCA2 svilupperanno un cancro al seno entro gli 80 anni.
Inoltre, i tumori al seno associati a queste mutazioni possono differire. I tumori al seno nelle donne che hanno mutazioni BRCA1 hanno maggiori probabilità di essere tripli negativi. Circa il 75% è negativo al recettore degli estrogeni e hanno anche meno probabilità di essere HER2 positivi. Hanno anche maggiori probabilità di avere un grado tumorale più elevato. I tumori al seno nelle donne con mutazioni BRCA2, al contrario, sono simili ai tumori nelle donne che non sono portatrici di mutazioni del gene BRCA.
Gene ATM (ATM Serina/Treonina Chinasi)
Il gene ATM codifica per proteine che aiutano a controllare il tasso di crescita delle cellule. Aiutano anche nella riparazione delle cellule danneggiate (cellule che hanno subito danni al DNA da tossine) attivando enzimi che riparano questo danno.
Coloro che hanno due copie del gene mutato hanno una rara sindrome autosomica recessiva nota come atassia-telangiectasia. Con l’atassia-telangiectasia, le proteine difettose non solo aumentano il rischio di cancro, ma determinano anche la morte prematura di alcune cellule del cervello, con conseguente disordine neurodegenerativo progressivo.
Le persone che presentano una sola copia mutata del gene (circa l’1% della popolazione) hanno un rischio di sviluppare un cancro al seno nel corso della vita che va dal 20% al 60%.
Si ritiene che le persone che presentano questa mutazione siano predisposte al cancro al seno in età precoce e a sviluppare un cancro al seno bilaterale.
Lo screening del cancro al seno con risonanza magnetica mammaria è raccomandato a partire dai 40 anni e le donne possono prendere in considerazione la mastectomia preventiva. Le persone con un gene ATM mutato sembrano anche essere predisposte al cancro alla tiroide e al pancreas e sono più sensibili alle radiazioni.
PALB2
Le mutazioni nel gene PALB2 sono anche una causa importante del cancro al seno ereditario. Il gene PALB2 codifica per una proteina che lavora insieme alla proteina BRCA2 per riparare il DNA danneggiato nelle cellule. Nel complesso, il rischio di cancro al seno con una mutazione PALB2 nel corso della vita è alto quanto il 58%, anche se può variare in base all’età. Il rischio è da 8 a 9 volte in media per le donne di età inferiore ai 40 anni, ma circa 5 volte in media per le donne di età superiore ai 60 anni.
Tra coloro che portano una copia del gene, il 14% svilupperà un cancro al seno entro i 50 anni e il 35% entro i 70 anni (una percentuale inferiore rispetto alle persone con mutazioni BRCA).
Le persone che presentano una mutazione PALB2 e sviluppano un cancro al seno potrebbero avere un rischio maggiore di morire a causa di questa malattia.
Le persone che ereditano 2 copie del gene mutato PALB2 sono affette da un tipo di anemia di Fanconi caratterizzata da un numero molto basso di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine.
CHEK2
Il gene CHEK2 codifica per una proteina che si attiva quando si verifica un danno al DNA. Attiva anche altri geni coinvolti nella riparazione cellulare.
I rischi nel corso della vita per i portatori di mutazioni troncanti CHEK2 sono del 20% per una donna senza parenti affetti, del 28% per una donna con un parente di secondo grado affetto, del 34% per una donna con un parente di primo grado affetto e del 44% per una donna con un parente di primo e secondo grado affetti
Sia negli uomini che nelle donne, il gene aumenta anche il rischio di cancro al colon e di linfoma non-Hodgkin.
CDH1
Le mutazioni nel gene CDH1 causano una condizione nota come sindrome del cancro gastrico ereditario.
Le persone che ereditano questo gene hanno un rischio di sviluppare un cancro allo stomaco nel corso della vita fino all’80% e un rischio di sviluppare un cancro lobulare al seno fino al 52%.
Il gene codifica per una proteina (caderina epiteliale) che aiuta le cellule ad attaccarsi tra loro (una delle differenze tra le cellule cancerose e quelle normali è che le cellule cancerose non hanno queste sostanze chimiche di adesione che le fanno attaccare). I tumori nelle persone che ereditano questa mutazione hanno maggiori probabilità di metastatizzare.
PTEN
Le mutazioni nel gene PTEN sono una delle mutazioni più comuni del gene oncosoppressore. Il gene codifica per proteine che regolano la crescita delle cellule e aiutano anche le cellule a rimanere unite.
Le mutazioni nel gene sembrano aumentare il rischio che le cellule cancerose si stacchino da un tumore e diano metastasi. PTEN è associato a una sindrome chiamata sindrome del tumore amartoma PTEN e alla sindrome di Cowden.
Le donne portatrici di una mutazione PTEN hanno un rischio di sviluppare un cancro al seno nel corso della vita fino all’85% e presentano anche un rischio maggiore di alterazioni benigne del seno, come la malattia fibrocistica, l’adenosi e la papillomatosi intraduttale.
Le mutazioni sono inoltre collegate a un rischio aumentato di cancro all’utero (e fibromi uterini benigni), cancro alla tiroide, cancro al colon, melanoma e cancro alla prostata.
I sintomi non correlati al cancro includono grandi dimensioni della testa (macrocefalia) e la tendenza a formare tumori benigni noti come amartomi .
STK11
Le mutazioni in STK11 sono associate a una condizione genetica nota come sindrome di Peutz-Jegher. STK11 è un gene oncosoppressore coinvolto nella crescita cellulare.
Oltre a un rischio aumentato di cancro al seno (con un rischio nel corso della vita fino al 50%), la sindrome comporta un rischio aumentato di molti tumori, tra cui il cancro al colon, il cancro al pancreas, il cancro allo stomaco, il cancro alle ovaie, il cancro ai polmoni, il cancro all’utero e altri ancora.
Le condizioni non cancerose associate alla mutazione includono polipi non cancerosi nel tratto digerente e nel sistema urinario, lentiggini sul viso e all’interno della bocca e altro ancora. Lo screening del cancro al seno è spesso raccomandato per le donne a partire dai 20 anni, e spesso con risonanza magnetica con o senza mammografia.
TP53
Il gene TP53 codifica proteine che bloccano la crescita delle cellule anomale.
Queste mutazioni sono estremamente comuni nel cancro: le mutazioni acquisite nel gene p53 si riscontrano in circa il 50% dei tumori.
Le mutazioni ereditarie sono meno comuni e associate a condizioni note come sindrome di Li-Fraumeni o sindrome simile a Li-Fraumeni (che presenta un rischio di cancro inferiore). La maggior parte delle persone che ereditano la mutazione sviluppano il cancro entro i 60 anni e, oltre al cancro al seno, sono inclini a sviluppare cancro alle ossa, cancro surrenale, cancro al pancreas, cancro al colon, cancro al fegato, tumori cerebrali, leucemia e altro ancora. Non è raro che le persone con la mutazione sviluppino più di un cancro primario.
Si ritiene che le mutazioni ereditarie nel gene p53 rappresentino circa l’1% dei casi di cancro al seno ereditario. I tumori al seno associati alla mutazione sono spesso HER2 positivi e hanno un alto grado tumorale.
Sindrome di Lynch
La sindrome di Lynch o cancro colorettale ereditario non poliposico è associato a mutazioni in diversi geni, tra cui PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 ed EPCAM.
In particolare, la PMS2 è stata associata a un rischio doppio di cancro al seno. Il gene funziona come un gene soppressore del tumore, codificando una proteina che ripara il DNA danneggiato.
Oltre al cancro al seno, queste mutazioni comportano un rischio elevato di cancro al colon, alle ovaie, all’utero, allo stomaco, al fegato, alla cistifellea, all’intestino tenue, ai reni e al cervello.
Altre mutazioni
Esistono diverse altre mutazioni genetiche associate a un rischio aumentato di sviluppare il cancro al seno e si prevede che ne verranno scoperte altre nel prossimo futuro. Alcune di queste includono:
- BRIP1
- BARDO1
- MRE11A
- NBN
- RAD50
- Modello RAD51C
- SEC23B
- Il BLM
- MUTUA
Cancro al seno e test genetici
Attualmente, sono disponibili test per le mutazioni del gene BRCA, nonché per le mutazioni ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B e TP53; si prevede che quest’area si espanderà notevolmente nel prossimo futuro.
Avere a disposizione questi test, tuttavia, solleva molte domande. Ad esempio, chi potrebbe avere un cancro al seno ereditario e chi dovrebbe essere sottoposto al test? Cosa dovresti fare se risulti positivo a uno di questi geni?
Idealmente, qualsiasi test dovrebbe essere eseguito solo con la guida e l’aiuto di un consulente genetico . Ci sono due ragioni per questo.
Il primo è che può essere devastante scoprire di essere portatori di una mutazione che potrebbe aumentare il rischio, e la guida di qualcuno che conosce la gestione e gli screening raccomandati è inestimabile.
Come notato in precedenza, alcune mutazioni comportano un rischio elevato e altre un rischio molto più basso. Alcune mutazioni potrebbero essere più preoccupanti in età precoce (ad esempio, intorno ai 20 anni), mentre altre potrebbero non richiedere uno screening precoce. Un consulente genetico può aiutarti a scoprire cosa è attualmente raccomandato per quanto riguarda lo screening per la tua particolare mutazione, tenendo conto di qualsiasi altro fattore di rischio tu possa avere.
L’altro motivo per cui la consulenza genetica è così importante è che potresti avere un rischio significativo di sviluppare un cancro al seno anche se i tuoi test sono negativi. C’è ancora molto da imparare e un consulente genetico può aiutarti a esaminare la tua storia familiare per vedere se potresti avere un rischio elevato nonostante i test negativi e pianificare lo screening di conseguenza.
Supporto per il cancro ereditario al seno
Proprio come le persone a cui è stato diagnosticato un tumore al seno hanno bisogno di supporto, anche coloro che portano geni che aumentano il rischio hanno bisogno di supporto. Fortunatamente, ci sono organizzazioni che si concentrano specificamente sul supporto delle persone in questa situazione.
Un’organizzazione, FORCE , acronimo di Facing Our Risk of Cancer Empowered, offre una linea di assistenza, una bacheca e informazioni per coloro che affrontano il cancro ereditario.
Esistono altre organizzazioni e comunità di supporto che possono aiutare le persone ad affrontare le decisioni legate alla diagnosi di tumore al seno ereditario.
Il termine ” previvor ” è stato coniato da FORCE per descrivere le persone che sopravvivono a una predisposizione al cancro al seno. Se questa è la situazione che stai affrontando, non sei sola e usando l’hashtag #previvor, puoi trovare molte altre persone su Twitter e altri social media.
Una parola da Health Life Guide
Può essere opprimente scoprire le numerose mutazioni genetiche che aumentano il rischio di cancro al seno oltre alle mutazioni BRCA, ma queste “altre” mutazioni sono di notevole importanza sapendo che le mutazioni BRCA rappresentano una minoranza relativa di tumori al seno familiari. Allo stesso tempo, la scienza che studia il cancro al seno ereditario è ancora agli inizi e c’è molto da imparare. Se sei preoccupato di avere una mutazione o hai scoperto di averla, è utile imparare il più possibile. Le organizzazioni per il cancro ereditario come FORCE non solo possono fornirti ulteriori informazioni, ma possono anche aiutarti a entrare in contatto con altre persone che stanno affrontando un percorso con domande e preoccupazioni simili.