I geni oncosoppressori producono proteine che regolano la crescita delle cellule e svolgono un ruolo importante nella prevenzione dello sviluppo delle cellule tumorali .
Quando i geni oncosoppressori vengono alterati o inattivati a causa di una mutazione (presente alla nascita o che si verifica più avanti nella vita), producono proteine meno efficaci nel controllo della crescita e/o della riparazione cellulare. Il risultato è una crescita incontrollata di cellule danneggiate o anomale, che porta a una crescita incontrollata e allo sviluppo di tumori cancerosi.
I geni oncosoppressori sono anche noti come antioncogeni o geni di perdita di funzione.
Indice
Tipi di geni oncosoppressori
I geni oncosoppressori sono di tre tipi principali. Ogni tipo ha una funzione diversa:
- Dire alle cellule di rallentare e smettere di dividersi
- Riparare i danni al DNA cellulare che derivano dalla divisione e potrebbero portare al cancro
- Causando nelle cellule danneggiate l’avvio di un processo chiamato morte cellulare programmata o apoptosi
Oncogeni vs. geni oncosoppressori
Due tipi principali di geni sono coinvolti nello sviluppo del cancro: oncogeni e geni oncosoppressori. Il termine oncogeni significa letteralmente “geni del cancro” e questi geni determinano la crescita incontrollata delle cellule. (I proto-oncogeni sono i geni che aiutano le cellule a crescere e quando mutati in modo tale da funzionare male vengono chiamati oncogeni).
I geni oncosoppressori sono più facili da descrivere utilizzando un’analogia.
Analogia con la guida: i geni oncosoppressori sono i freni
Sempre più spesso la ricerca sul cancro si sta addentrando nell’immunoterapia a causa degli “interruttori on e off” per il cancro che sono stati scoperti. Può diventare molto tecnico e confuso, quindi può essere utile pensare alle cellule come a delle automobili.
Ogni cella ha un acceleratore e dei freni. Nelle auto normali, entrambi funzionano bene. Diversi processi assicurano che rimangano in equilibrio, così l’auto si muove in modo costante, ma non si schianta.
Il cancro inizia con una serie di mutazioni nei geni. I geni funzionano come un modello per la produzione di proteine con funzioni diverse. Alcune mutazioni non sono un gran problema: viaggiano in silenzio e non interferiscono con nulla. Sono chiamate mutazioni passeggere.
Poi arriviamo alle mutazioni driver. Il driver può decidere di andare troppo veloce o troppo lento, e sono queste mutazioni driver che guidano la crescita delle cellule tumorali.
Il cancro può essere correlato a problemi con l’acceleratore o con i freni, ma spesso, i danni agli oncogeni e ai geni oncosoppressori si verificano prima che il cancro si sviluppi. In altre parole, l’acceleratore deve essere attaccato al pavimento E i freni devono funzionare male. Il fatto che il cancro richieda spesso un certo numero di mutazioni diverse è, in parte, il motivo per cui il cancro è più comune nelle persone anziane. Più tempo consente più mutazioni.
In questa analogia con l’auto:
- Gli oncogeni sono i geni che controllano l’acceleratore
- I geni oncosoppressori controllano i freni
Utilizzando questa analogia in riferimento ai diversi tipi di geni oncosoppressori elencati sopra:
- Alcuni tipi sono responsabili dell’azionamento dei freni
- Alcuni riparano i freni rotti
- Altri rimorchiano l’auto quando non può essere riparata
Ereditarietà e oncogeni vs. geni oncosoppressori
Esistono diverse differenze importanti tra oncogeni e geni oncosoppressori nel cancro.
In generale, gli oncogeni sono dominanti . Nei nostri corpi, abbiamo due serie di ciascuno dei nostri cromosomi e due serie di geni: uno da ciascuno dei nostri genitori. Con i geni dominanti, solo una delle due copie deve essere mutata o anomala perché si verifichi un effetto negativo.
Prendiamo, ad esempio, gli occhi marroni. Se le persone ereditano una copia del gene degli occhi marroni e una copia del gene degli occhi azzurri, il colore dei loro occhi sarà sempre marrone. Nell’analogia dell’auto, basta una sola copia di un gene mutato che controlla l’acceleratore perché l’auto vada fuori controllo (solo uno dei due proto-oncogeni deve essere mutato per diventare un oncogene).
I geni oncosoppressori, al contrario, tendono a essere recessivi . Cioè, proprio come servono due geni per gli occhi azzurri per avere gli occhi azzurri, due geni soppressori devono essere entrambi danneggiati per contribuire al cancro.
È importante notare che la relazione tra oncogeni e geni oncosoppressori è molto più complessa di così, e i due sono spesso intrecciati. Ad esempio, una mutazione in un gene soppressore può dare origine a proteine che non sono in grado di riparare le mutazioni in un oncogene, e questa interazione spinge avanti il processo.
Geni oncosoppressori e “ipotesi del 2-hit”
Comprendere la natura recessiva dei geni oncosoppressori può essere utile per comprendere le predisposizioni genetiche e il cancro ereditario .
Esempi di geni oncosoppressori sono i geni BRCA1/BRCA2, altrimenti noti come “geni del cancro al seno”. Le persone che presentano una mutazione in uno di questi geni hanno un rischio maggiore di sviluppare il cancro al seno (tra gli altri tumori).
Tuttavia, non tutti coloro che hanno il gene sviluppano il cancro al seno. La prima copia di questi geni è mutata alla nascita, ma è solo quando si verifica un’altra mutazione dopo la nascita (una mutazione acquisita o una mutazione somatica) che vengono prodotte proteine di riparazione anomale che aumentano il rischio di cancro.
È importante notare che sono diversi i geni associati allo sviluppo del cancro al seno (non solo i geni BRCA) per i quali è disponibile il test genetico e molti di questi sono considerati geni oncosoppressori.
Questa natura recessiva è ciò a cui si fa riferimento nella “ipotesi dei 2 colpi” del cancro. La prima copia (nell’esempio sopra, la copia ereditata del gene difettoso) è il primo colpo, e una successiva mutazione nell’altra copia del gene più avanti nella vita è il secondo colpo.
Da notare che avere “2 colpi” da soli non è sufficiente a causare il cancro. Deve quindi verificarsi un danno alle cellule del DNA (dall’ambiente o dovuto ai normali processi metabolici nelle cellule) e insieme le due copie mutate del gene soppressore del tumore non sono in grado di creare proteine efficaci per riparare il danno.
Geni oncosoppressori e cancro ereditario
Secondo l’American Cancer Society, le sindromi tumorali ereditarie rappresentano tra il 5% e il 10% dei tumori, ma gli studi suggeriscono che la percentuale di tumori che può essere attribuita a questi geni potrebbe essere molto più alta. Lo screening genetico è ora disponibile per molte di queste sindromi, ma in molti casi, una predisposizione genetica non può essere rilevata con i test. In questo caso, è molto utile per le persone lavorare con un consulente genetico che potrebbe essere in grado di comprendere meglio il rischio in base alla storia familiare.
Due ruoli fondamentali dei geni oncosoppressori: guardiani e custodi
Come notato in precedenza, i geni oncosoppressori possono funzionare come “freni” dell’auto in tre modi principali, ma inibendo la crescita cellulare, riparando il DNA rotto o causando la morte di una cellula. Questi tipi di geni oncosoppressori possono essere considerati geni “gatekeeper”.
Tuttavia, alcuni geni oncosoppressori svolgono più un ruolo di curatori. Questi geni creano proteine che supervisionano e regolano molte delle funzioni di altri geni per mantenere la stabilità del DNA.
Negli esempi sottostanti, Rb, APC e p53 funzionano come gatekeeper. Al contrario, i geni BRCA1/BRCA2 funzionano più come custodi e regolano l’attività di altre proteine coinvolte nella crescita e nella riparazione cellulare.
Esempi
Sono stati identificati molti geni oncosoppressori diversi ed è probabile che in futuro ne verranno identificati molti altri.
Storia
I geni oncosoppressori sono stati identificati per la prima volta tra i bambini affetti da retinoblastoma. Nel retinoblastoma, a differenza di molti geni oncosoppressori, il gene tumorale ereditato è dominante e quindi consente ai tumori di svilupparsi nei bambini piccoli. Se un genitore è portatore del gene mutato, il 50 percento dei loro figli erediterà il gene e sarà a rischio di retinoblastoma.
Esempi comuni
Alcuni esempi di geni oncosoppressori associati al cancro includono:
- RB: Il gene soppressore responsabile del retinoblastoma
- Gene p53: il gene p53 crea la proteina p53 che regola la riparazione genica nelle cellule. Le mutazioni in questo gene sono implicate in circa il 50 percento dei tumori. Le mutazioni ereditarie nel gene p53 sono molto meno comuni delle mutazioni acquisite e determinano la condizione ereditaria nota come sindrome di Li Fraumeni . Il p53 codifica per proteine che dicono alle cellule di morire se sono danneggiate in modo irreparabile, un processo chiamato apoptosi.
- Geni BRCA1/BRCA2: questi geni sono responsabili di circa il 5-10 percento dei tumori al seno, ma sia le mutazioni del gene BRCA1 che quelle del gene BRCA2 sono associate a un rischio aumentato anche di altri tumori. ( Il gene BRCA2 è inoltre collegato a un rischio aumentato di cancro ai polmoni nelle donne .)
- Gene APC: questi geni sono associati a un rischio aumentato di cancro al colon nelle persone affette da poliposi adenomatosa familiare.
- Gene PTEN: il gene PTEN è uno dei geni non-BRCA che possono aumentare il rischio che una donna sviluppi un tumore al seno (fino all’85 percento di rischio nel corso della vita). È associato sia alla sindrome tumorale amartomatosa PTEN che alla sindrome di Cowden. Il gene codifica per proteine che aiutano la crescita cellulare ma aiutano anche le cellule a rimanere unite. Quando il gene è mutato, c’è un rischio maggiore che le cellule tumorali si “stacchino” o metastatizzino .
Al momento attuale, sono stati identificati più di 1200 geni oncosoppressori umani. L’Università del Texas ha un database di geni oncosoppressori che elenca molti di questi geni.
Geni oncosoppressori e trattamenti contro il cancro
Comprendere i geni oncosoppressori può anche aiutare a spiegare un po’ perché le terapie, come la chemioterapia, non curano completamente il cancro. Alcuni trattamenti contro il cancro agiscono stimolando le cellule a suicidarsi. Poiché alcuni geni oncosoppressori innescano il processo di apoptosi (morte cellulare), quando non funzionano correttamente, le cellule tumorali potrebbero non essere in grado di attraversare il processo di apoptosi come potrebbero fare altre cellule.
Una parola da Health Life Guide
Conoscere la funzione dei geni oncosoppressori e degli oncogeni coinvolti nella formazione del cancro, nonché le caratteristiche delle cellule tumorali e le differenze tra queste e le cellule normali , può aiutare i ricercatori a trovare nuovi modi per identificare le persone a rischio di cancro e per curare i tumori che si manifestano.
Gli esperti sanno che non sono solo i cambiamenti nei genomi stessi a essere importanti, ma anche la modifica del modo in cui i geni vengono espressi senza cambiamenti genetici (noti come epigenetica) gioca un ruolo nel cancro. È possibile che i cambiamenti nell’ambiente dei nostri tessuti possano influenzare l'”espressione” delle proteine oncosoppressori prodotte da questi geni.
Ad esempio, uno studio ha esaminato il ruolo che le erbe medicinali possono svolgere nell’attivazione delle molecole soppressori tumorali, e molti altri studi hanno esaminato il ruolo dei modelli dietetici nell’attivazione dei soppressori tumorali.