In de afgelopen decennia hebben wetenschappers aanzienlijke vooruitgang geboekt in het begrijpen van leeftijdsgebonden maculadegeneratie (AMD) . Genetica speelt nu een belangrijke rol in het risico en het begin van AMD, waarbij ongeveer 50% van de gevallen wordt verondersteld erfelijk te zijn en via familielijnen te worden doorgegeven.
Tegenwoordig zijn er een aantal specifieke genen bekend die geassocieerd worden met AMD. Deze bevindingen helpen wetenschappers niet alleen om het mechanisme van de ziekte beter te begrijpen, maar openen ook de deur naar de ontwikkeling van precisiemedicijnen die op een dag AMD kunnen helpen voorkomen of behandelen.
Inhoudsopgave
Kenmerken van AMD
Leeftijdsgebonden maculadegeneratie is de meest voorkomende oorzaak van blindheid in de ontwikkelde wereld en treft ongeveer 5% van de wereldbevolking, waaronder naar schatting 11 miljoen Amerikanen. Het ontwikkelt zich doorgaans na de leeftijd van 60.
AMD manifesteert zich met geleidelijke veranderingen in de pigmentatie van het netvlies en de ontwikkeling van vetafzettingen ( drusen ) in het centrale netvlies, de macula genaamd. Verlies van centraal zicht kan optreden als gevolg van de progressieve verslechtering van het netvlies (geografische atrofie) en/of het bloeden of uitscheiden van vocht uit de vasculaire laag diep in het netvlies, de choroïdea genaamd .
Er zijn talloze risicofactoren voor AMD, waarvan er veel verband houden met de omgeving of de gezondheid. Deze omvatten:
- Oudere leeftijd
- Roken
- Hoge bloeddruk
- Hoog cholesterol
- Obesitas
- Hart- en vaatziekten
- Verziendheid
- Overmatige blootstelling aan de zon
- Geschiedenis van zwaar alcoholgebruik
- Vrouwelijk zijn
Andere risicofactoren voor AMD zijn duidelijk gerelateerd aan iemands genetica. Deze omvatten lichte oogkleur (iets dat je erft van je ouders) en een familiegeschiedenis van de ziekte.
Genetische patronen
Wetenschappers weten al jaren dat genetica een rol speelt bij de ontwikkeling van AMD. Onderzoek onder families heeft aangetoond dat het hebben van een familielid in de eerste graad met AMD, zoals een ouder of broer of zus, het risico op de ziekte verdubbelt in vergelijking met families zonder voorgeschiedenis van AMD (respectievelijk 23,7% versus 11,6%).
Bij tweelingen ligt het risico op AMD bij beide broers en zussen tussen de 46% en 71%, volgens een baanbrekend onderzoek van de Harvard School of Public Health. Het is niet verrassend dat monozygote (identieke) tweelingen meer kans hadden om allebei AMD te hebben vanwege hun gedeelde genetica dan dizygote (twee-eiige) tweelingen .
Patronen worden ook gezien bij mensen van verschillende rassen. Hoewel AMD al lang wordt beschouwd als een ziekte die blanken meer treft dan zwarten, suggereert recent onderzoek dat de associatie niet zo eenvoudig is met andere raciale of etnische groepen.
Volgens een analyse uit 2011, gepubliceerd in het American Journal of Ophthalmology, lopen Latino’s een groter risico op niet-exsudatieve AMD ( droge AMD ) dan blanken, maar een kleiner risico op exsudatieve AMD ( natte AMD ), een verder gevorderd stadium van de ziekte dat gepaard gaat met ernstig verlies van centraal zicht en blindheid.
Hetzelfde patroon zien we bij Aziatische Amerikanen. Zij lopen een groter risico op AMD dan blanken, maar de kans dat de ziekte ernstig wordt, is kleiner.
Hoe afkomst een rol speelt in deze dynamiek is nog onbekend, maar wetenschappers beginnen steeds beter te begrijpen hoe specifieke genen hieraan bijdragen.
Genvarianten die verband houden met AMD
De komst van genoomwijde associatiestudies in de jaren 90 stelde wetenschappers in staat om veelvoorkomende en zeldzame genetische varianten te identificeren die geassocieerd worden met specifieke eigenschappen en genetische ziekten. Interessant genoeg was AMD een van de eerste ziekten waarbij een specifieke causale variant werd gevonden door middel van genomisch onderzoek.
CFH-gen
Wetenschappers die de genetische oorzaken van AMD onderzochten, deden hun eerste grote ontdekking in 2005 met de identificatie van een specifieke variant van het zogenaamde CFH- gen. De variant, aangeduid als het Y402H-risicoallel , bleek het risico op AMD bijna vijf keer te verhogen als één ouder het gen bijdraagt. Als beide ouders het gen bijdragen, neemt de kans op AMD meer dan zeven keer toe.
Het CFH- gen bevindt zich op chromosoom 1, het grootste menselijke chromosoom , en geeft het lichaam instructies over hoe het een proteïne moet maken die bekend staat als complementfactor H (CFH). Dit proteïne reguleert een deel van het immuunsysteem , het complementsysteem genaamd, dat immuuncellen helpt om vreemde indringers (zoals bacteriën en virussen) te vernietigen, ontstekingen te veroorzaken en afval uit het lichaam te verwijderen.
Wetenschappers zijn er nog steeds niet zeker van hoe het Y402H-risicoallel schade aan het netvlies veroorzaakt, maar de theorie is dat lokale verstoring van het complementsysteem schadelijke effecten op de ogen heeft.
Hoewel CHF voornamelijk door de lever wordt geproduceerd, produceert het netvlies ook wat CHF. Wanneer CHF op normale niveaus wordt geproduceerd, helpt het netvliescellen te regenereren en gezond te blijven door de voortdurende verwijdering van dode cellen (een proces dat bekendstaat als efferocytose). Wanneer CHF-niveaus laag zijn, is dit proces verstoord en kan het helpen verklaren waarom vetafzettingen zich kunnen verzamelen in de macula van mensen met AMD.
Het Y402H-risicoallel is ook gekoppeld aan een zeldzame aandoening genaamd C3-glomerulonefritis, waarbij het onvermogen van CHF om vuil uit de filters van de nier te verwijderen, ernstige nierschade en -schade kan veroorzaken. Drusen zijn ook veelvoorkomende kenmerken van C3-glomerulonefritis.
Andere mogelijke varianten
Hoewel het Y402H-risicoallel de sterkste genetische risicofactor is voor AMD, betekent het hebben van de variant niet per se dat u AMD krijgt. Veel wetenschappers geloven zelfs dat er meerdere risicoallelen nodig kunnen zijn om AMD te laten optreden (aangeduid als een additief genetisch effect).
Als dat zo is, kan dat verklaren waarom sommige mensen alleen droge AMD krijgen, terwijl anderen overgaan op natte AMD. De combinatie van risicoallelen en andere risicofactoren (zoals roken en hoge bloeddruk) kan uiteindelijk bepalen of u AMD krijgt en hoe erg.
Andere genen die aan AMD worden gelinkt, zijn onder meer de ARMS2- en HTRA1- genen. Beide bevinden zich op chromosoom 10. Andere zeldzame varianten hebben betrekking op de VEGF- en KCTD- genen. Hoe deze varianten bijdragen aan de ontwikkeling van AMD is nog onbekend.
De weg vooruit
Naarmate de lijst met AMD-geassocieerde genetische varianten groeit, groeit ook de interesse in het ontwikkelen van voorspellende risicomodellen waarmee genetische tests voor AMD kunnen worden ontwikkeld. Hoewel er genetische tests zijn voor CHF, ARMS2 en HTRA1, is hun vermogen om nauwkeurig te voorspellen wie wel of geen AMD krijgt, op zijn best beperkt. Bovendien verandert de identificatie van deze varianten eigenlijk weinig, zo niet niets, aan de manier waarop AMD wordt behandeld.
Als wetenschappers ooit kunnen achterhalen hoe de genetische varianten daadwerkelijk AMD veroorzaken, kunnen ze wellicht precisiemedicijnen ontwikkelen die de ziekte kunnen voorkomen of behandelen. We zagen dit in het verleden toen BRCA- testen die werden gebruikt om de genetische aanleg van een vrouw voor borstkanker te voorspellen, leidden tot de ontwikkeling van precisiemedicijnen zoals Lynparza (olaparib) die zich rechtstreeks richten op BRCA- mutaties bij vrouwen met uitgezaaide borstkanker .
Het is goed denkbaar dat er in de toekomst soortgelijke therapieën ontwikkeld kunnen worden die afwijkingen in het complementsysteem kunnen corrigeren die veroorzaakt worden door foutieve genmutaties.