W ostatnich dekadach naukowcy poczynili znaczne postępy w zrozumieniu zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (AMD) . Obecnie wiadomo, że genetyka odgrywa główną rolę w ryzyku i wystąpieniu AMD, a około 50% przypadków uważa się za dziedziczne i przekazywane w liniach rodzinnych.
Obecnie wiadomo, że wiele konkretnych genów jest powiązanych z AMD. Odkrycia te nie tylko pomagają naukowcom lepiej zrozumieć mechanizm choroby, ale otwierają drzwi do rozwoju precyzyjnych leków , które pewnego dnia mogą pomóc w zapobieganiu lub leczeniu AMD.
Spis treści
Charakterystyka AMD
Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem jest najczęstszą przyczyną ślepoty w krajach rozwiniętych, dotyka około 5% populacji świata, w tym około 11 milionów Amerykanów. Zazwyczaj rozwija się po 60. roku życia.
AMD objawia się stopniowymi zmianami pigmentacji siatkówki i rozwojem złogów tłuszczowych ( drus ) w centralnej siatkówce, zwanej plamką . Utrata widzenia centralnego może wystąpić w wyniku postępującego pogorszenia siatkówki (zanik geograficzny) i/lub krwawienia lub wydalania płynu z warstwy naczyniowej głęboko w siatkówce, zwanej naczyniówką .
Istnieje wiele czynników ryzyka AMD, z których wiele jest związanych ze środowiskiem lub zdrowiem. Należą do nich:
- Starszy wiek
- Palenie
- Wysokie ciśnienie krwi
- Wysoki poziom cholesterolu
- Otyłość
- Choroba sercowo-naczyniowa
- Dalekowzroczność
- Nadmierna ekspozycja na słońce
- Historia intensywnego spożywania alkoholu
- Bycie kobietą
Inne czynniki ryzyka AMD są wyraźnie związane z genetyką danej osoby. Należą do nich jasny kolor oczu — coś, co dziedziczysz po rodzicach — i rodzinna historia choroby.
Wzory genetyczne
Naukowcy od wielu lat wiedzą, że genetyka odgrywa rolę w rozwoju AMD. Badania przeprowadzone wśród rodzin wykazały, że posiadanie krewnego pierwszego stopnia z AMD, takiego jak rodzic lub rodzeństwo, podwaja ryzyko zachorowania na tę chorobę w porównaniu z rodzinami bez historii AMD (odpowiednio 23,7% w porównaniu z 11,6%).
Wśród bliźniaków ryzyko AMD u obojga rodzeństwa waha się od 46% do 71%, zgodnie z przełomowym badaniem Harvard School of Public Health. Nic dziwnego, że bliźnięta jednojajowe (jednojajowe) częściej miały AMD ze względu na wspólną genetykę niż bliźnięta dwujajowe (dwujajowe) .
Wzory są również widoczne wśród osób różnych ras. Podczas gdy AMD od dawna uważano za chorobę, która dotyka białych bardziej niż czarnych, ostatnie badania sugerują, że związek nie jest tak oczywisty w przypadku innych grup rasowych lub etnicznych.
Według analizy z 2011 r. opublikowanej w czasopiśmie American Journal of Ophthalmology, Latynosi są bardziej narażeni na niewysiękowe AMD ( suche AMD ) niż biali, ale mniej narażeni na wysiękowe AMD ( wilgotne AMD ), czyli bardziej zaawansowane stadium choroby, któremu towarzyszy znaczna utrata widzenia centralnego i ślepota.
Tę samą tendencję zaobserwowano u Amerykanów pochodzenia azjatyckiego, którzy są bardziej narażeni na zachorowanie na AMD niż biali, ale rzadziej rozwija się u nich cięższa postać choroby.
Nie wiadomo jeszcze, jaką rolę w tej dynamice odgrywają powiązania genetyczne, jednak naukowcy zaczęli już czynić postępy w zrozumieniu roli, jaką odgrywają pewne konkretne geny.
Warianty genów powiązane z AMD
Pojawienie się badań asocjacji w całym genomie w latach 90. XX wieku umożliwiło naukowcom identyfikację powszechnych i rzadkich wariantów genetycznych związanych ze specyficznymi cechami i chorobami genetycznymi. Co ciekawe, AMD było jedną z pierwszych chorób, w której specyficzny wariant przyczynowy został odkryty dzięki badaniom genomicznym.
Gen CFH
Naukowcy badający genetyczne przyczyny AMD dokonali swojego pierwszego ważnego odkrycia w 2005 r., identyfikując konkretny wariant tak zwanego genu CFH . Wykazano, że wariant, określany jako allel ryzyka Y402H , zwiększa ryzyko AMD prawie pięciokrotnie, jeśli jeden z rodziców ma ten gen. Jeśli oboje rodzice mają ten gen, prawdopodobieństwo AMD wzrasta ponad siedmiokrotnie.
Gen CFH znajduje się na chromosomie 1, największym ludzkim chromosomie , i dostarcza organizmowi instrukcji, jak wytwarzać białko znane jako czynnik dopełniacza H (CFH). To białko reguluje część układu odpornościowego , zwaną układem dopełniacza, który pomaga komórkom odpornościowym niszczyć obce najeźdźców (takich jak bakterie i wirusy), wywoływać stany zapalne i usuwać zanieczyszczenia z organizmu.
Naukowcy wciąż nie są pewni, w jaki sposób allel ryzyka Y402H powoduje uszkodzenie siatkówki, ale istnieje teoria, że lokalne zaburzenie układu dopełniacza ma szkodliwy wpływ na oczy.
Chociaż CHF jest wytwarzany głównie przez wątrobę, siatkówka również produkuje pewną ilość CHF. Gdy jest wytwarzany na normalnym poziomie, CHF pomaga komórkom siatkówki regenerować się i pozostawać zdrowym dzięki ciągłemu usuwaniu martwych komórek (proces znany jako efferocytoza). Gdy poziomy CHF są niskie, proces ten jest upośledzony i może pomóc wyjaśnić, dlaczego złogi tłuszczu mogą gromadzić się w plamce żółtej u osób z AMD.
Allel ryzyka Y402H jest również powiązany z rzadkim schorzeniem zwanym kłębuszkowym zapaleniem nerek C3, w którym niewydolność CHF w usuwaniu zanieczyszczeń z filtrów nerkowych może powodować poważne upośledzenie czynności nerek i ich uszkodzenie. Druzy są również częstymi cechami kłębuszkowego zapalenia nerek C3.
Inne możliwe warianty
Mimo że allel ryzyka Y402H jest najsilniejszym genetycznym czynnikiem ryzyka AMD, posiadanie wariantu niekoniecznie oznacza, że zachorujesz na AMD. Wielu naukowców uważa, że do wystąpienia AMD może być potrzebnych wiele alleli ryzyka (co określa się jako efekt genetyczny addytywny).
Jeśli tak, może to wyjaśniać, dlaczego niektórzy ludzie zapadają tylko na suche AMD, podczas gdy inni przechodzą w mokre AMD. Połączenie alleli ryzyka i innych czynników ryzyka (takich jak palenie i wysokie ciśnienie krwi) może ostatecznie określić, czy zachorujesz na AMD i jak poważne.
Inne geny powiązane z AMD obejmują geny ARMS2 i HTRA1 . Oba zlokalizowane są na chromosomie 10. Inne rzadkie warianty obejmują geny VEGF i KCTD . W jaki sposób te warianty przyczyniają się do rozwoju AMD, nadal nie wiadomo.
Droga naprzód
Wraz ze wzrostem listy wariantów genetycznych związanych z AMD, wzrośnie również zainteresowanie opracowaniem predykcyjnych modeli ryzyka, na podstawie których można opracować testy genetyczne na AMD. Chociaż istnieją testy genetyczne na CHF, ARMS2 i HTRA1, ich zdolność do dokładnego przewidywania, kto zachoruje na AMD, a kto nie, jest w najlepszym razie ograniczona. Co więcej, identyfikacja tych wariantów w zasadzie niewiele, jeśli w ogóle, zmienia sposób leczenia AMD.
Jeśli naukowcy pewnego dnia będą w stanie odkryć, w jaki sposób warianty genetyczne faktycznie powodują AMD, mogą być w stanie opracować precyzyjne leki, które będą w stanie zapobiegać lub leczyć tę chorobę. Widzieliśmy to w przeszłości, gdy testy BRCA stosowane do przewidywania genetycznej predyspozycji kobiety do raka piersi doprowadziły do opracowania precyzyjnych leków, takich jak Lynparza (olaparib), które bezpośrednio celują w mutacje BRCA u kobiet z przerzutowym rakiem piersi .
Jest całkiem prawdopodobne, że w przyszłości uda się opracować podobne terapie, które będą w stanie korygować nieprawidłowości w układzie dopełniacza spowodowane błędnymi mutacjami genów.