Nas últimas décadas, os cientistas fizeram avanços significativos na compreensão da degeneração macular relacionada à idade (DMRI) . A genética agora é conhecida por desempenhar um papel importante no risco e no início da DMRI, com cerca de 50% dos casos acreditados como herdados e transmitidos por linhagens familiares.
Hoje, sabe-se que vários genes específicos estão associados à DMRI. Essas descobertas não apenas ajudam os cientistas a entender melhor o mecanismo da doença, mas abrem a porta para o desenvolvimento de medicamentos de precisão que podem um dia ajudar a prevenir ou tratar a DMRI.
Índice
Características da DMRI
A degeneração macular relacionada à idade é a causa mais comum de cegueira no mundo desenvolvido, afetando cerca de 5% da população mundial, incluindo cerca de 11 milhões de americanos. Ela normalmente se desenvolve após os 60 anos.
A AMD se manifesta com mudanças graduais na pigmentação da retina e desenvolvimento de depósitos de gordura ( drusen ) na retina central, chamada mácula . A perda da visão central pode ocorrer como resultado da deterioração progressiva da retina (atrofia geográfica) e/ou sangramento ou excreção de fluido da camada vascular profunda na retina, chamada coroide .
Existem vários fatores de risco para AMD, muitos dos quais são ambientais ou associados à saúde. Estes incluem:
- Idade avançada
- Fumar
- Pressão alta
- Colesterol alto
- Obesidade
- Doença cardiovascular
- Hipermetropia
- Exposição excessiva ao sol
- Histórico de uso excessivo de álcool
- Ser mulher
Outros fatores de risco para AMD estão claramente relacionados à genética da pessoa. Eles incluem cor clara dos olhos — algo que você herda dos seus pais — e histórico familiar da doença.
Padrões Genéticos
Os cientistas sabem há muitos anos que a genética desempenhou um papel no desenvolvimento da DMRI. Pesquisas conduzidas entre famílias mostraram que ter um parente de primeiro grau com DMRI, como um dos pais ou irmão, dobra o risco da doença em comparação com famílias sem histórico de DMRI (23,7% versus 11,6%, respectivamente).
Entre gêmeos, o risco de AMD em ambos os irmãos varia entre 46% a 71%, de acordo com um estudo histórico da Harvard School of Public Health. Não surpreendentemente, gêmeos monozigóticos (idênticos) eram mais propensos a ambos terem AMD devido à sua genética compartilhada do que gêmeos dizigóticos (fraternos) .
Padrões também são vistos entre pessoas de diferentes raças. Embora a AMD tenha sido considerada uma doença que afeta mais os brancos do que os negros, pesquisas recentes sugerem que a associação não é tão direta com outros grupos raciais ou étnicos.
De acordo com uma análise de 2011 publicada no American Journal of Ophthalmology, os latinos correm maior risco de DMRI não exsudativa ( DMRI seca ) do que os brancos, mas correm menor risco de DMRI exsudativa ( DMRI úmida ), um estágio mais avançado da doença associado à perda profunda da visão central e à cegueira.
O mesmo padrão surgiu entre os asiático-americanos, que têm maior probabilidade de desenvolver DMAE do que os brancos, mas menor probabilidade de evoluir para uma doença grave.
Ainda não se sabe como a ancestralidade influencia nessa dinâmica, mas os cientistas começaram a fazer progressos na compreensão de como certos genes específicos contribuem.
Variantes genéticas associadas à DMRI
O advento dos estudos de associação em todo o genoma na década de 1990 permitiu que os cientistas identificassem variantes genéticas comuns e raras associadas a características específicas e doenças genéticas. Curiosamente, a DMRI foi uma das primeiras doenças em que uma variante causal específica foi encontrada por meio de pesquisa genômica.
Gene CFH
Cientistas que investigam as causas genéticas da DMRI fizeram sua primeira grande descoberta em 2005 com a identificação de uma variante específica do chamado gene CFH . A variante, referida como alelo de risco Y402H , demonstrou aumentar o risco de DMRI em quase cinco vezes se um dos pais contribuir com o gene. Se ambos os pais contribuírem com o gene, a probabilidade de DMRI aumenta mais de sete vezes.
O gene CFH está localizado no cromossomo 1, o maior cromossomo humano , e fornece ao corpo instruções sobre como fazer uma proteína conhecida como fator de complemento H (CFH). Esta proteína regula uma parte do sistema imunológico , chamada sistema de complemento, que ajuda as células imunológicas a destruir invasores estranhos (como bactérias e vírus), desencadear inflamação e remover detritos do corpo.
Os cientistas ainda não têm certeza de como o alelo de risco Y402H causa danos à retina, mas há a teoria de que a interrupção local do sistema de complemento tem efeitos prejudiciais aos olhos.
Embora o CHF seja produzido principalmente pelo fígado, a retina também produz algum CHF. Quando produzido em níveis normais, o CHF ajuda as células da retina a se regenerarem e permanecerem saudáveis devido à eliminação contínua de células mortas (um processo conhecido como eferocitose). Quando os níveis de CHF estão baixos, esse processo é prejudicado e pode ajudar a explicar por que depósitos de gordura são capazes de se acumular na mácula de pessoas com DMRI.
O alelo de risco Y402H também está ligado a uma doença rara chamada glomerulonefrite C3, na qual a falha da ICC em limpar os detritos dos filtros do rim pode causar comprometimento e danos renais graves. Drusas também são características comuns da glomerulonefrite C3.
Outras variantes possíveis
Embora o alelo de risco Y402H seja o fator de risco genético mais forte para AMD, ter a variante não significa necessariamente que você terá AMD. Muitos cientistas, de fato, acreditam que múltiplos alelos de risco podem ser necessários para que a AMD ocorra (chamado de efeito genético aditivo).
Se for assim, isso pode explicar por que algumas pessoas só têm DMRI seca, enquanto outras evoluem para DMRI úmida. A combinação de alelos de risco e outros fatores de risco (como tabagismo e pressão alta) pode, em última análise, determinar se você tem DMRI e o quão gravemente.
Outros genes ligados à DMAE incluem os genes ARMS2 e HTRA1 , ambos localizados no cromossomo 10. Outras variantes raras envolvem os genes VEGF e KCTD . Ainda não se sabe como essas variantes contribuem para o desenvolvimento da DMAE.
O Caminho a Seguir
À medida que a lista de variantes genéticas associadas à DMRI cresce, também aumentará o interesse em desenvolver modelos de risco preditivos pelos quais desenvolver testes genéticos para DMRI. Embora existam testes genéticos para CHF, ARMS2 e HTRA1, sua capacidade de prever com precisão quem terá ou não DMRI é, na melhor das hipóteses, limitada. Além disso, a identificação dessas variantes realmente faz pouco, se é que faz alguma coisa, para alterar a forma como a DMRI é tratada.
Se os cientistas forem capazes de um dia desvendar como as variantes genéticas realmente causam a DMRI, eles podem ser capazes de desenvolver medicamentos de precisão capazes de prevenir ou tratar a doença. Vimos isso no passado quando os testes BRCA usados para prever a predisposição genética de uma mulher para o câncer de mama levaram ao desenvolvimento de medicamentos de precisão como o Lynparza (olaparib) que tem como alvo direto as mutações BRCA em mulheres com câncer de mama metastático .
É totalmente concebível que terapias semelhantes possam um dia ser desenvolvidas para corrigir anormalidades no sistema do complemento causadas por mutações genéticas errôneas.