Au cours des dernières décennies, les scientifiques ont réalisé des progrès significatifs dans la compréhension de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) . On sait désormais que la génétique joue un rôle majeur dans le risque et l’apparition de la DMLA, environ 50 % des cas étant considérés comme héréditaires et transmis par les lignées familiales.
Aujourd’hui, on sait que plusieurs gènes spécifiques sont associés à la DMLA. Ces découvertes aident non seulement les scientifiques à mieux comprendre le mécanisme de la maladie, mais ouvrent également la voie au développement de médicaments de précision qui pourraient un jour contribuer à prévenir ou à traiter la DMLA.
Table des matières
Caractéristiques de la DMLA
La dégénérescence maculaire liée à l’âge est la cause la plus fréquente de cécité dans les pays développés. Elle touche environ 5 % de la population mondiale, dont environ 11 millions d’Américains. Elle se développe généralement après l’âge de 60 ans.
La DMLA se manifeste par des changements progressifs de la pigmentation de la rétine et le développement de dépôts graisseux ( drusen ) dans la partie centrale de la rétine, appelée macula . La perte de la vision centrale peut survenir à la suite de la détérioration progressive de la rétine (atrophie géographique) et/ou du saignement ou de l’excrétion de liquide de la couche vasculaire profonde de la rétine, appelée choroïde .
Il existe de nombreux facteurs de risque de la DMLA, dont beaucoup sont liés à l’environnement ou à la santé. Parmi ceux-ci, on peut citer :
- Âge avancé
- Fumeur
- Hypertension artérielle
- Taux de cholestérol élevé
- Obésité
- Maladies cardiovasculaires
- Presbytie
- Exposition excessive au soleil
- Antécédents de consommation excessive d’alcool
- Être une femme
D’autres facteurs de risque de la DMLA sont clairement liés à la génétique d’une personne. Il s’agit notamment d’une couleur des yeux claire, héritée de ses parents, et d’antécédents familiaux de la maladie.
Modèles génétiques
Les scientifiques savent depuis de nombreuses années que la génétique joue un rôle dans le développement de la DMLA. Des recherches menées auprès de familles ont montré qu’avoir un parent au premier degré atteint de DMLA, comme un parent ou un frère ou une sœur, double le risque de développer la maladie par rapport aux familles sans antécédents de DMLA (23,7 % contre 11,6 % respectivement).
Selon une étude de référence de la Harvard School of Public Health, le risque de DMLA chez les deux frères et sœurs varie entre 46 % et 71 % chez les jumeaux. Sans surprise, jumeaux monozygotes (identiques) sont plus susceptibles d’être tous deux atteints de DMLA en raison de leur génétique commune que les jumeaux dizygotes (fraternels) .
Des tendances similaires sont également observées chez les personnes de différentes ethnies. Bien que la DMLA ait longtemps été considérée comme une maladie qui affecte davantage les Blancs que les Noirs, des recherches récentes suggèrent que l’association n’est pas aussi simple avec d’autres groupes raciaux ou ethniques.
Selon une analyse de 2011 publiée dans l’ American Journal of Ophthalmology, les Latinos présentent un risque plus élevé de DMLA non exsudative ( DMLA sèche ) que les Blancs, mais un risque moindre de DMLA exsudative ( DMLA humide ), un stade plus avancé de la maladie associé à une perte profonde de la vision centrale et à la cécité.
Le même schéma est apparu chez les Américains d’origine asiatique, qui sont plus susceptibles de développer une DMLA que les Blancs, mais moins susceptibles d’évoluer vers une maladie grave.
On ne sait pas encore comment l’ascendance joue un rôle dans cette dynamique, mais les scientifiques ont commencé à faire des progrès dans la compréhension de la façon dont certains gènes spécifiques y contribuent.
Variantes génétiques liées à la DMLA
L’avènement des études d’association pangénomique dans les années 1990 a permis aux scientifiques d’identifier des variantes génétiques courantes et rares associées à des traits et maladies génétiques spécifiques. Il est intéressant de noter la DMLA a été l’une des premières maladies pour lesquelles une variante causale spécifique a été trouvée grâce à la recherche génomique.
Gène CFH
Les scientifiques qui étudient les causes génétiques de la DMLA ont fait leur première découverte majeure en 2005 avec l’identification d’une variante spécifique du gène CFH . Cette variante, appelée allèle de risque Y402H , multiplie par cinq le risque de DMLA si l’un des parents est porteur du gène. Si les deux parents sont porteurs du gène, le risque de DMLA est multiplié par plus de sept.
Le gène CFH est situé sur le chromosome 1, le plus grand chromosome humain , et fournit au corps des instructions sur la façon de fabriquer une protéine appelée facteur du complément H (CFH). Cette protéine régule une partie du système immunitaire , appelée système du complément, qui aide les cellules immunitaires à détruire les envahisseurs étrangers (tels que les bactéries et les virus), à déclencher une inflammation et à éliminer les débris du corps.
Les scientifiques ne savent toujours pas exactement comment l’allèle de risque Y402H provoque des lésions rétiniennes, mais il est théorisé qu’une perturbation locale du système du complément a des effets néfastes sur les yeux.
Bien que l’ICC soit principalement produite par le foie, la rétine produit également de l’ICC. Lorsqu’elle est produite à des niveaux normaux, l’ICC aide les cellules rétiniennes à se régénérer et à rester en bonne santé grâce à l’élimination continue des cellules mortes (un processus connu sous le nom d’efférocytose). Lorsque les niveaux d’ICC sont faibles, ce processus est altéré et peut expliquer pourquoi des dépôts graisseux peuvent s’accumuler dans la macula des personnes atteintes de DMLA
L’allèle de risque Y402H est également lié à une maladie rare appelée glomérulonéphrite C3 dans laquelle l’incapacité de l’ICC à éliminer débris des filtres du rein peut provoquer une insuffisance rénale et des lésions graves. Les drusen sont également des caractéristiques courantes de la glomérulonéphrite C3.
Autres variantes possibles
Même si l’allèle de risque Y402H est le facteur de risque génétique le plus important pour la DMLA, le fait d’avoir cette variante ne signifie pas nécessairement que vous souffrirez de DMLA. De nombreux scientifiques pensent en fait que plusieurs allèles de risque peuvent être nécessaires pour que la DMLA se produise (on parle alors d’effet génétique additif).
Si tel est le cas, cela pourrait expliquer pourquoi certaines personnes ne développent qu’une DMLA sèche alors que d’autres évoluent vers une DMLA humide. La combinaison des allèles à risque et d’autres facteurs de risque (comme le tabagisme et l’hypertension artérielle) peut en fin de compte déterminer si vous développez une DMLA et dans quelle mesure.
D’autres gènes liés à la DMLA comprennent les gènes ARMS2 et HTRA1 , tous deux situés sur le chromosome 10. D’autres variantes rares impliquent les gènes VEGF et KCTD . La manière dont ces variantes contribuent au développement de la DMLA est encore inconnue.
La voie à suivre
À mesure que la liste des variantes génétiques associées à la DMLA s’allonge, l’intérêt pour le développement de modèles de risque prédictifs permettant de mettre au point des tests génétiques pour la DMLA va également croître. Bien qu’il existe des tests génétiques pour l’ICC, ARMS2 et HTRA1, leur capacité à prédire avec précision qui sera ou non atteint de DMLA est au mieux limitée. De plus, l’identification de ces variantes ne change pas grand-chose, voire rien, au traitement de la DMLA.
Si les scientifiques parviennent un jour à comprendre comment les variants génétiques provoquent la DMLA, ils pourront peut-être développer des médicaments de précision capables de prévenir ou de traiter la maladie. Nous l’avons vu dans le passé lorsque les tests BRCA utilisés pour prédire la prédisposition génétique d’une femme au cancer du sein ont conduit au développement de médicaments de précision comme Lynparza (olaparib) qui cible directement les mutations BRCA chez les femmes atteintes d’ un cancer du sein métastatique .
Il est tout à fait concevable que des thérapies similaires puissent un jour être développées, capables de corriger les anomalies du système du complément causées par des mutations génétiques erronées.